编者按：近年来，免疫治疗在三阴性乳腺癌患者中获得了越来越多的喜讯，但对于激素受体阳性乳腺癌患者来说，其治疗效果如何，我们不得而知。2022年ESMO大会上，多项相关研究结果披露，《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院李南林教授对ICON研究进行点评，并对免疫治疗在激素受体阳性乳腺癌中的应用前景进行展望。

 

 

215MO：ICON——一项评估化疗联合伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）治疗转移性激素受体阳性乳腺癌的随机Ⅱb期研究

 

免疫检查点抑制剂尚未在雌激素受体阳性乳腺癌（ER+ BC）中得到广泛研究。这种乳腺恶性肿瘤免疫学上被认为是的“冷”肿瘤。因此，我们探索了纳武利尤单抗（nivo；anti-PD1）和伊匹木单抗（ipi；anti-CTLA-4）联合蒽环类和低剂量环磷酰胺的给药方案，据报道它们会引起免疫原性细胞死亡并对抗免疫抑制细胞。

 

该试验招募了ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，并且在转移后最多接受过一次化疗。患者以2∶3的比例随机分为两组（A∶B）。A组患者仅接受化疗，即聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD；20mg/m2；每2周）+环磷酰胺（50mg/天，2/4周）。B组患者接受PLD +环磷酰胺+ ipi（1mg/kg；每6周）+ nivo（240mg；每2周）。主要终点是无进展生存期（PFS）和安全性。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）和生物标志物（PD-L1、免疫基因表达、突变负荷）。风险比（HR）用置信区间（CI）表示。

 

 

82名患者被随机分配到A组（n=33）或B组（n=49）。46%转移性乳腺癌患者先前未接受过化疗。B组有63%的患者发生严重不良事件，A组为39%。B组最常见的免疫相关不良事件是甲状腺功能减退（45%）、甲状腺功能亢进（22%）、垂体炎（10%）和肺炎（8%）。B组的中位PFS为5.1个月，而A组为3.7个月；PFS HR [95% CI]：0.94 [0.59-1.5]。B组和A组的中位OS分别为20.9个月和19.9个月；OS HR 1.13 [0.65-1.98]。B组的ORR为32%，A组为 29%。B组的CBR为55%，A组为48%。生物标志物分析和治疗期间免疫学变化的评估正在进行中。

 

在化疗中同时添加ipi/nivo并没有显示出任何明显的获益。接受ipi/nivo的患者有更多的不良事件，但毒性是可控的。生物标志物分析对于确定是否需要对选定的亚组进行进一步研究非常重要。

 

 

2011年4月，伊匹木单抗（ipilimumab）作为首个免疫检查点抑制剂在FDA获批上市。自此，开启了针对免疫检查点分子的新型免疫疗法的研究浪潮。伊匹木单抗可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）结合，CTLA-4是T细胞活化途径的下调因子，阻断CTLA-4可以增强T细胞的活化和增殖。2021年6月10日，伊匹木单抗在中国正式获批，获批适应症为：伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗初治的不可切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。随着伊匹木单抗在中国的获批，有关伊匹木单抗的多瘤种研究也正在不断探索之中。

 

作为首款上市的免疫检查点抑制剂，伊匹木单抗疗效备受关注，但是由于在单药治疗中价值有限、副作用较大等问题，使其临床使用方案有待优化。联合治疗成为了伊匹木单抗的破局之道，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），放大后者的抑瘤作用。

 

以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，近年来改写了多种晚期癌症的治疗，让一部分患者真正实现长期生存，第一种进入临床的就是著名的“O药”纳武利尤单抗。纳武利尤单抗能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1，从而释放被PD-1抑制的免疫功能。目前，已在国内外获批的包括黑色素瘤、小细胞肺癌、肝细胞癌和结直肠癌等多项适应症。

 

近年来，在乳腺癌领域，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的相关研究报道表现出较好的疗效。一项2022 ASCO报道的单臂Ⅱ期临床实验，探索了新辅助伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合紫杉醇对蒽环类化疗反应欠佳的早期TNBC（三阴性乳腺癌）患者的疗效和安全性。研究纳入标椎为≥18岁且蒽环类药物治疗4周期后有≥15mm肿瘤残留或10mm肿瘤伴随一个阳性淋巴结的3期TNBC。患者接受伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合紫杉醇治疗12周，然后进行手术。术后继续纳武单抗治疗9个月。主要终点是病理完全缓解（pCR），次要终点是pCR、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。研究表明，无论PD-L1状态如何，在紫杉醇新辅助治疗中加入伊匹单抗和纳武单抗有望提高ORR和pCR率。

 

与此同时，在本次2022 ESMO上与本研究同时发表的BELLINI试验，研究人员公布了纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗伴有肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的早期三阴性乳腺癌（TNBC）的首次结果。Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者在开始新辅助化疗或手术前接受纳武单抗（2个周期，n=16）或纳武单抗+伊匹木单抗（2个周期纳武单抗，1个周期伊匹木单抗，n=15）治疗。主要终点是免疫激活，定义为4周后CD8+ T细胞变化2倍（2FC）或 2FC IFNG表达增加。结果显示，大多数伴有TIL的TNBC患者在免疫检查点抑制剂治疗仅4周后表现出免疫激活增加，相当一部分出现临床反应，突出了无新辅助化疗的免疫检查点抑制剂对TNBC患者的潜力。

 

最近这几项有关伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗乳腺癌的研究结果显示，这种组合的治疗方案在不同亚型的乳腺癌中获益并不相同。免疫检查点抑制剂在乳腺癌领域的研究十分广泛，如著名的IMpassion 130、IMpassion 131、Keynote-522和Keynote-119研究等。根据既往的研究结果表明，免疫检查点抑制剂在乳腺癌领域的疗效至今无法统一，更多成功的数据仍是在TNBC中获得的。

 

免疫治疗在激素受体阳性乳腺癌中得到的有效数据并不多，无论是联合化疗还是联合内分泌治疗。相较于高侵袭性肿瘤而言，内分泌强化治疗似乎仍是当今激素受体阳性乳腺癌的更好方法。但是对于一些激素受体阳性的肿瘤表现出高水平TILs以及高肿瘤突变负荷（TMB），这一现象表明这类乳腺癌患者可能受益于免疫治疗。在未来，对于乳腺癌免疫治疗的探索应该更加的谨慎，依赖于明确的机制研究，注重结合生物标志物分析，确定特定的获益亚组，为患者提供精准的治疗。

 

 

胡文钰 医生

 

硕士研究生，就读于空军军医大学

 

硕士期间，主要学习乳腺癌的临床诊疗与基础研究。熟悉乳腺癌改良根治术，乳腺癌保乳手术，甲状腺癌根治术等基本操作。两篇SCI在投。本科期间，获“省级三好学生”称号，优秀学生会干部、国家奖学金及多项校级奖学金。

 

 

李南林 教授

 

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科

 

副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师

 

中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

 

陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委

 

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员

 

陕西省健康科普专家

 

1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文25篇，国家专利13项。主编（译）论著6部