编者按：异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发是导致急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者死亡的主要原因之一，复发患者的预后很差且治疗选择非常有限。移植供者淋巴细胞输注（DLI）是预防和治疗移植后复发的常见方法，但是由于输注的细胞不具有白血病特异性，同时包含反应性淋巴细胞，所以在产生移植物抗白血病（GVL）效应的同时，常伴发危及生命的移植物抗宿主病（GVHD）。与DLIs相比，靶向多种白血病抗原的特异性T细胞(mLSTs)可以在体外选择性地识别和杀死白血病抗原为阳性的细胞，而对受者本身的正常细胞没有免疫活性，2021年5月，发表于Blood杂志的一篇研究对mLSTs输注在移植后AML/MDS患者中的疗效及安全性进行了评估。为了更为深入了解该方面的内容，《肿瘤瞭望》特邀请中国医学科学院血液病医院冯四洲教授，对该研究进行了详细点评。

 

 

异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后复发对于AML/MDS患者而言是非常棘手和致命性的，目前对其有效的治疗方法非常少。研究证明，在治疗移植后复发方面，输注非选择性供者淋巴细胞(DLIs)或接受二次allo-HCT较之于单纯化疗更为有效。然而，移植前预处理化疗的毒性、GVHD的危害以及对慢性免疫抑制的明显依赖等因素都严重危及患者生命，这在很大程度上限制了符合输注条件的患者数量。此外，仅少数患者(＜30%)能通过移植后DLI或二次allo-HSCT来达到长期缓解。因此，最大限度地降低移植后细胞免疫治疗的毒性并提高其抗白血病效应显得极为必要。

 

为了最小化GVHD和最大化GVL，研究者选择性地激活和扩增了供者来源的特异性T细胞，而这些T细胞能够精确靶向AML/MDS细胞表达的多种抗原（PRAME、WT1、Survivin和NY-ESO-1）。

 

 

对移植后的AML/MDS患者输注供者来源的靶向多种白血病抗原的特异性T细胞(mLSTs)，以探究该mLSTs治疗在AML/MDS复发的预防及治疗中的安全性和疗效。

 

 

纳入移植后AML/MDS患者，分为活动性疾病组（治疗复发/难治患者）和辅助治疗组（维持移植后的缓解状态)。纳入标准包括预期寿命≥6周、既往移植在贝勒医学院进行、Karnofsky（或Lansky）PS评分≥50、器官功能符合试验要求（胆红素、血清肌酐≤2倍正常上限、且AST≤3倍正常上限，血红蛋白≥7 g/dl，室内脉指血氧饱和度＞90%）、采取避孕措施、mLSTs可用、停止研究性抗肿瘤治疗≥1个月。输注mLSTs的时间与移植至少间隔30天，输注前所有患者均未经清淋化疗，输注后4周内进行疾病评估（至少进行骨髓检查）。

 

入组后，患者需接受单次输注mLSTs，剂量水平(DL)包括5种:DL1:0.5×10⁷/m²，DL2:1×10⁷/m²，DL3:2×10⁷/m²，DL4:5×10⁷/m²，DL5:10×10⁷/m²。如果患者在后续的疗效评估中患者仍维持完全缓解状态或有临床获益，则最多可额外接受6次相同剂量的mLSTs输注。

 

图1研究流程图

 

 

本研究共对25例移植后AML/MDS患者接受mLSTs输注治疗（0.5-10×107cells/m2）。

 

 

辅助治疗组共纳入17例存在高复发风险的AML/MDS患者，具有≥1个以下特征：既往移植后复发（n=5），移植前诱导治疗失败或经≥2线治疗才达到CR（n=7）和/或具有高危分子学特征（n=12）。移植后到移植后mLSTs输注的中位时间间隔为117天，该时间窗主要用于生产供者mLSTs。

 

辅助治疗组患者在输注mLSTs时均为CR状态。中位随访1.9年，17例患者中有11例在mLST输注后未复发，中位无白血病生存（LFS）未达到（图3）。15例患者的总生存分析结果显示：11例存活，中位OS未达到，2年总生存率为77%，较未进行mLSTs输注的AML/MDS移植患者（经风险匹配后）的预后（中位LFS为9-15个月，2年生存率为42%）更有优势。

 

图2辅助治疗组患者输注mLSTs后的缓解情况

 

图3辅助治疗组患者输注mLSTs后的LFS

 

 

活动性疾病组纳入的8例患者均在移植后复发，且后续挽救治疗无效，该组患者既往中位治疗线数为5。输注前骨髓原始细胞比例的中位值为30%（30%-70%）。输注mLSTs时所有患者均存在可测量的白血病病灶。

 

8例移植治疗无效的AML/MDS患者接受mLSTs治疗，其中2例患者在输注mLSTs后达到客观缓解（图4），1例CR，1例PR。

 

图4活动性疾病组输注mLSTs后的缓解情况

 

 

25例患者接受mLSTs输注48次，其中3例（12%）患者输注后新发急性GVHD或急性GVHD加重，4例（16%）患者新发慢性GVHD或慢性GVHD加重。仅1例患者发生上消化道2级GVHD，需要予激素全身治疗。最重要的是，所有患者均未出现细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和长期（＞28天）的骨髓毒性。肝炎（仅以ALT/AST上升定义）被认为是与治疗相关的不良事件，共6例患者发生肝炎，仅1例患者发生3级不良事件，需要予全身激素治疗，其他不良事件均≤2级且为自限性。本研究并未通过肝活检来确定或排除肝炎是否由非典型GVHD引起。

 

除上述事件外，在辅助治疗组中未发现其他≥3级不良事件。在活动性疾病组的8例患者中；均发生过≥1次≥3级的血细胞减少事件（贫血、白细胞减少或血小板减少），这些事件均与活动性AML/MDS相关，在输注后未出现或仅出现短暂的不良反应加重，且在输注后的第28天均恢复至基线水平。

 

表1临床特别关注的不良事件

 

 

AML/MDS患者对mLSTs输注耐受性良好，当剂量增加到10×107cells/m2时，未发生＞2级的急性GVHD或广泛型慢性GVHD。我们观察到体内的抗白血病效应转化为生存获益，随访1.9年时，中位LFS和OS均未达到，在活动性疾病组中，观察到输注后特异性免疫功能和客观缓解状态持续存在。因此，对于移植后AML/MDS患者，mLSTs输注是安全性良好且非常有前景的预防及治疗复发的方案。

 

 

冯四洲教授：既往，对于异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后复发的急性白血病患者而言，有效的治疗方法极其有限，非选择性供者淋巴细胞输注(DLIs)或接受二次Allo-HSCT是其可供选择的治疗方法，但由于DLI并不特异性针对白血病细胞，所以在发挥疗效的同时也可能伴随着危及生命的移植物抗宿主病(GVHD)，而二次移植则需要接受大剂量的预处理化疗，毒性作用较大，因此上述两种方法虽然能治疗Allo-HSCT复发的AML/MDS患者，但治疗相关不良反应限制了其临床应用。在BLOOD杂志上的这项研究中，选择性地应用靶向白血病多种抗原的供者来源的T细胞(mLSTs)，然后对移植后AML/MDS患者输注供者来源的mLSTs，以探究该细胞治疗在AML/MDS复发的预防及治疗中的安全性和疗效。研究结果显示，mLSTs输注在AML/MDS复发的预防及治疗中显示出初步的良好疗效，尤其是在预防高危患者的复发方面，疗效非常显著(中位OS未达到，2年OS达77%)，同时也未发生严重的移植物抗宿主病(GVHD)，安全性可靠。而对于已经复发的AML/MDS患者，输注mLSTs亦有不俗的疗效，2例患者出现缓解(其中1例CR，1例PR)。

 

因此该研究在一定程度上表明mLSTs输注对于预防和治疗高危AML/MDS患者移植后复发方面具有良好的疗效及安全性，值得进一步深入探索。

 

参考文献：Lulla PD，et al.Blood.2021 May 13;137(19):2585-2597.