结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，也是全球第二常见的癌症相关死亡的原因。早期结直肠癌（I-III期）的唯一治愈方式是手术。然而，大约20%~30%的患者出现肿瘤复发和转移性疾病并最终死亡，可能是由于在常规分期期间未识别的微转移。因此，为预防疾病复发，辅助治疗是高危早期结直肠癌患者的标准治疗。

 

 

建议对III期疾病进行辅助化疗，可将复发率降低30%。在I期疾病中，不推荐辅助治疗，因为仅手术的5年生存率为99%。辅助化疗在II期疾病中的作用存在争议。在确定II期疾病是否需要辅助治疗时，风险评估很重要。没有高危特征（包括高频微卫星不稳定或错配修复缺陷）的患者通常不需要辅助治疗。高危患者被认为是所有具有成熟错配修复的患者，具有表中列出的任何临床特征，应接受辅助治疗。

 

图1 II期结直肠癌的高危因素

 

在II期疾病中，标准治疗药物是5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸，卡培他滨用作替代药物。在基于氟嘧啶的辅助治疗中常规加用奥沙利铂已被证明没有生存获益，但如果患者有多个高危因素，则可以使用。错配修复缺陷/高微卫星不稳定病患者不能从5-FU辅助化疗中获益，但如果他们有高危因素且决定行辅助治疗，建议使用奥沙利铂。在III期疾病中，根据复发风险，标准辅助治疗为3或6个月FOLFOX或CAPOX方案。

 

为了最大限度地提高生存率并发现早期复发，建议在早期结直肠癌手术后进行监测（包括临床、影像学、内镜和/或癌胚抗原评估[CEA]）。但即使有最佳治疗，有一半结直肠癌病例仍然会发展为无法治愈的转移性疾病。目前评估复发风险的方法预测价值较差，导致许多患者治疗不足或过度治疗。目前辅助治疗的目标，即根除术后微小残留病（MRD）的目标仍未实现。对于没有高危特征且未接受辅助治疗但随后复发的患者也是如此，因为如果发现MRD的证据，这些患者可能从辅助化疗中受益。

 

 

循环肿瘤DNA(ctDNA）已被证明可以可靠地显示根治性手术后MRD的存在，并以良好的灵敏度和高特异性预测复发。两种最常用的ctDNA测试是Reveal和Signatera。Reveal是一种与肿瘤无关的测定，可同时评估基因组突变和甲基化以检测残留疾病和疾病复发，并且Signater通过个体原发性肿瘤的全外显子组测序提供信息。ctDNA的测试可以预测预后，这是目前的方法无法做到的。

 

在Reinert等人的一项研究中，在94例I-III期CRC患者中，84例（89.4%）为ctDNA阴性，只有10例（11.9%）疾病复发。在ctDNA阳性的10例患者中，7例（70%）出现复发。在同一项研究中，当给予辅助化疗时，只有那些没有清除ctDNA的患者（4名患者）出现疾病复发，这表明ctDNA在I~III期CRC的随访中具有很强的预后作用。Tie等人证明，没有高风险特征且未接受化疗但在根治性手术后检测到ctDNA的II期结直肠癌患者发生疾病复发的可能性是没有检测到ctDNA的患者的18倍（79%vs9.8%）。DYNAMICS试验还表明，ctDNA指导的化疗选择策略可能在II期结肠癌患者群体中实现与目前使用的临床特征相似的结果，但化疗暴露率较低。然而，这项研究未能提供化疗效果的估计，以帮助指导有关辅助化疗的决策。GALAXY研究表明，ctDNA动力学与MRD阳性患者的临床结果改善有关。该研究能够确定可能从所有阶段的辅助治疗中受益的患者。

 

Henriksen等人最近在III期CRC中证明，ctDNA是手术和辅助化疗后复发的有力预测因子。在ctDNA阳性的患者中，80%发生复发，而只有18%的ctDNA阴性患者复发。研究还表明，当ctDNA阳性的患者接受化疗时，所有永久清除的患者都不会发生疾病复发，而所有未清除或暂时清除的患者都会复发。在辅助治疗后持续存在ctDNA的患者中，复发时间要短得多。与目前的随访方法CEA相比，ctDNA阳性与无复发生存期显著相关，并且通过标准放射成像技术对术后ctDNA连续检测能在复发前8个月（0.56~21.6个月）检测到MRD。

 

然而，与这些发现相反，Fakih等人证明ctDNA分析在检测疾病复发方面可能不优于目前的影像学和CEA方法，因此在临床决策中不可靠。在48例可切除的II期至IV期CRC患者中，在15例复发的患者中，ctDNA仅检测到15例患者中的5例MRD，而影像学和CEA在ctDNA阴性患者中检测到15例中的7例。这些研究的主要区别在于放射影像学监测的间隔。Fakih等人使用国家综合癌症网络指南，每3至6个月进行一次CEA和CT扫描，持续2年，然后每6至12个月进行一次，持续3年。然而，在欧洲的研究中，西班牙的标准护理是每6个月一次，丹麦是12个月和36个月。这可能是ctDNA在欧洲研究中在监测复发方面优于影像学的原因，而在美国研究中则不是。

 

 

使用ctDNA检测CRC中的MRD在指导辅助治疗决策方面明显显示出获益。此外，它能够预测治疗反应和疾病进展，从而避免不必要的化疗，同时避免治疗不足。它还有助于患者随访和疾病复发的早期发现。许多具有不同终点的评估ctDNA在辅助化疗决策中的作用的随机试验仍在进行中，包括CIRCULATE、BESPOKE、TRACC、VEGA和IMPROVE-IT2研究等。因此，期待将ctDNA检测纳入当前的早期CRC辅助治疗指南。

 

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