编者按：第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）于当地时间12月6～10日成功召开，多项重磅研究结果在会上进行了公布。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授对乳腺癌新型内分泌治疗药物进展进行了汇总和点评，详情请看下文。

 

 

 

背景：在经内分泌和CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER+/HER2−转移性乳腺癌患者中，EMERALD试验显示，与标准内分泌治疗相比，Elacestrant明显延长了PFS，且安全性尚可。在所有患者和ESR1突变的转移性乳腺癌患者中均观察到生存获益。EMERALD是一项口服SERD单药治疗的临床试验，所有患者既往均接受过CDK4/6抑制剂。在这里，我们探索了CDK4/6抑制剂治疗时间对PFS的影响。

 

方法：EMERALD（NCT03778931）是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验，招募既往接受过1～2线内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和至多1次化疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者；允许既往使用过氟维司群。患者被随机1∶1分配到Elacestrant组（每日口服400毫克）或标准内分泌治疗组（研究者选择AI或氟维司群）。如果随机分配到对照组，既往接受氟维司群治疗的患者将接受AI，反之亦然。如果两种CDK4/6抑制剂被用于转移性乳腺癌治疗（n=40），则计算累积持续时间。

 

 

结果：2019年2月至2020年10月，共有478名患者（228名ESR1突变患者）被随机分组（Elacestrant组239名；标准内分泌治疗组239名）。截至2022年9月2日，OS结果尚不成熟。更新后的PFS结果显示，在所有患者和ESR1突变患者中，使用elacestrant具有统计学意义。既往CDK4/6抑制剂在转移性治疗方案的使用时间与PFS呈正相关，与标准内分泌治疗组相比，既往CDK4/6抑制剂在转移性治疗方案中的使用时间越长（n=465），elacestrant组的PFS越长。

 

 

更新的安全数据与先前报道的结果一致。大多数不良事件，包括恶心，为1级和2级。因为Elacestrant和标准内分泌治疗的不良事件而停止试验治疗的患者比例分别为3.4%和0.9%。Elacestrant组、氟维司群和AI组接受止吐药的患者比例较低，分别为8.0%，3.7%和10.3%。未观察到血液学相关不良事件，两个治疗组均无窦性心动过缓。

 

 

结论：EMERALD是第一个证明在所有患者以及在ER+/HER2-伴有ESR1突变的转移性乳腺癌既往1-2线内分泌治疗±1线化疗的患者中，Elacestrant与标准内分泌治疗相比PFS有显著改善的Ⅲ期临床试验。相比于标准内分泌治疗，Elacestrant有着更高的PFS，PFS与既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间呈正相关，这在ESR1突变的转移性乳腺癌患者中更为明显。在二线和三线治疗的情况下，Elacestrant耐受性良好，PFS明显长于标准内分泌治疗，以上结果显示了其作为ER+/HER2-转移性乳腺癌患者治疗的潜在选择。

 

 

elacestrant是一种口服雌激素受体调节剂（SERD），EMERALD研究入组人群为内分泌治疗后疾病进展的转移性乳腺癌患者，该项临床研究也是第一个对比SERD类药物与标准内分泌治疗方案在ER+/HER2-二、三线内分泌治疗效果的Ⅲ期随机对照临床研究，本届SABCS大会上该项研究结果再次进行了更新。

 

总体而言，无论是在总人群还是在ERS1突变的患者人群当中，我们都发现elacestrant组相较于标准内分泌治疗组在PFS上有显著性的提高。本次SABCS会议上，公布了CDK4/6抑制剂的使用时长对于患者疗效影响的相关数据。结果发现，既往CDK4/6抑制剂持续使用的时间与患者的PFS呈正相关。即既往CDK4/6抑制剂持续使用时间越长的患者，在后续的内分泌治疗中获益越多。

 

此外，该研究安全性数据也进行了更新。总体而言，安全性数据和既往公布的结果一致，主要不良反应为一、二级的恶心等，其他的不良反应相对来说也较低，因为不良反应导致治疗中断的比例也是很低的，因此，elacestrant的安全性也是很好的。

 

该研究首次证实，无论在经CDK4/6抑制剂ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，还是在伴有ESR1突变且经过一、二线内分泌治疗之后的患者中，使用elacestrant与标准的内分泌治疗相比PFS得到显著提高，而且耐受性良好，为ER+/HER2-转移性乳腺癌的治疗增加了新的治疗手段。

 

既往针对口服SERD类药物我们也做了很多的临床探索，一些研究显示出了一定的临床获益，但其中也有部分失败的临床研究。该研究是第一个在Ⅲ期临床研究中证实经过一二线内分泌治疗之后再用内分泌治疗患者有PFS临床获益的研究，这对ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的整体的治疗水平带来了极大的帮助，为这一类患者提供了新的一个治疗的机会，也进一步增强了口服SERD类药物探索的信心和力量。

 

 

背景：Camizestrant（C）是新一代口服雌激素受体拮抗剂及降解剂，在Ⅰ期SERENA-1试验中显示出了安全性尚可的临床活性。Ⅱ期SERENA-2试验初步评估在绝经后、ER+/HER2-、疾病复发或进展至多接受过1轮内分泌治疗的乳腺癌患者中3种剂量的C对比氟维司群的疗效。

 

方法：SERENA-2试验评估75mg，150mg或300mg每日一次单药C对比氟维司群的疗效及安全性。入组患者随机分组比例为1:1:1:1。主要研究终点是通过研究者评估的PFS来确定C对比氟维司群的临床疗效。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、24周临床获益率、OS和安全性。患者既往未服用氟维司群或SERD，至多接受1轮内分泌治疗和化疗。

 

 

为了评估既往CDK4/6抑制剂治疗的影响，患者随机进行了分层，50%的患者既往服用过CDK4/6抑制剂。计划于2020年4月开始招募288例患者。在20名患者入组后，C 300mg组停止招募，目标入组人数改为236人。到2021年8月，240例患者被随机分配。2022年8月，当在疗效最好的两组对比（C vs氟维司群）中发生108个进展事件（75%成熟度）时，进行了初步分析。

 

疗效分析比较了C 75mg和150mg剂量与氟维司群，没有对C 300mg和氟维司群进行正式分析，108个事件与氟维司群组进行两两比较，在双侧10%显著性水平下，有效性为86%。初步分析使用Cox比例风险模型来比较PFS，根据既往CDK4/6抑制剂和肺/肝转移调整。使用二代测序技术在血浆样本中检测到ESR1突变。

 

 

结果：119/240（49.6%）例患者既往使用过CDK4/6抑制剂。基线88（36.7%）名患者检测到了ESR1突变，140（58.3%）例患者有肺/肝转移。进展期治疗组中既往接受过化疗或内分泌治疗的比列分别为19.2%和65.4%。

 

研究者认为与C相关的最常见不良反应是幻视（18.4%）和窦性心动过缓（13.6%），但皆为1级或2级。与氟维司群相关的最常见不良反应为潮红（2.7%）和肌痛（2.7%）。

 

 

结论：SERENA-2是首个在绝经后进展期ER+/HER2-至多接受过1轮内分泌治疗乳腺癌患者中探寻新一代SERD药物对比氟维司群疗效的试验。在总体人群中，C 75mg和C 150mg对比氟维司群都显示出了有意义的PFS获益，并且耐受性良好。SERENA-2试验结果支持C在ER+/HER2-乳腺癌中的发展潜力。

 

 

众所周知，氟维司群是SERD类的代表药物，但是由于它采用肌肉注射的方式，给患者的临床治疗带来了一些不便，所以我们一直在探索用SERD类药物来进行替代治疗。Camizestrant是一种新型口服雌激素受体调节剂（SERD），SERENA-2临床研究是头对头比较Camizestrant和注射用氟维司群治疗疗效的Ⅱ期临床研究。同时在临床研究中探索了Camizestrant的剂量范围75mg、150mg、和300mg与氟维司群进行对比的差异，以评估其疗效和安全性。

 

主要研究终点是研究者评估的PFS疗效，客观缓解率、缓解持续时间、24周临床获益率、OS和安全性等。本次SABCS大会公布了初步分析的数据，主要比较75mg、150mg组和氟维司群组的疗效分析，而300mg剂量组目前还没有达到初步分析数据量。

 

该研究总共入组了240例的患者，119例患者使用过CDK4/6抑制剂治疗。在基线时，该项研究也检测了入组患者ESR1状态，36.7%的患者存在ESR1突变，58.3%的患者存在内脏转移。

 

 

研究初步结果显示，在75mg剂量组，任何治疗相关不良反应大约77%，150mg剂量组为90.4%。氟维司群组为68.5%，但是患者整体的不良反应的可控制性和临床可管理性比较好，因不良反应导致治疗终止的仅仅在75mg组出现了2例（2.7%）患者，整体来说安全性较好。

 

 

该研究中最常见的不良反应比较特殊，包括幻视（18.4%）和窦性心动过缓（13.6%），但是多数都为1～2级；氟维司群组最常见的不良反应是是发热、潮红和肌肉注射带来的疼痛。

 

PFS数据显示，75mg剂量组的PFS为7.2个月，150mg剂量组为7.7个月，氟维司群组只有3.7个月，Camizestrant相对于肌肉注射的氟维司群，PFS上有显著的提升，我们也期待300mg剂量组疗效有进一步提升，同时也期待它的安全性数据。

 

 

该研究是第一个在绝经后的晚期ER+/HER2-患者的二线治疗中，直接与氟维司群进行头对头比较，且展示出PFS获益的临床研究。且患者的耐受性良好，也支持未来这一类药物成为ER+/HER2-晚期乳腺癌的一个重要治疗选择，为ER+/HER2-晚期乳腺癌带来了更多新的生存的机会。

 

 

背景：ARV-471是一种选择性口服的PROteolysis TArgeting Chimera（PROTAC®）蛋白降解剂，靶向野生型和突变雌激素受体。ARV-471正在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行的首次人体临床1/2期研究（NCT04072952）。在第一期剂量增加阶段，ARV-471单药治疗（剂量范围:30-700 mg每日总剂量）在先前接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的患者中显示出可控的安全性。在47例可评估患者中，完全或部分缓解或疾病稳定≥24周（临床获益率）的比率为40%（95%CI:26-56）。研究的2期扩展部分（VERITAC）评估了2个剂量的ARV-471。

 

 

方法：在VERITAC试验中，ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者既往接受过≥1次内分泌治疗≥6个月，≥1种CDK4/6抑制剂，且化疗方案≤1种，给予ARV-471单药治疗，剂量为每日1次200mg或500mg。在数据截止前≥24周入组的患者中评估的主要终点为临床获益率。

 

 

结果：截至2022年6月6日，71例患者接受了ARV-471（200mg组35例；500 mg组36例）。在所有接受治疗的患者中，69例（97.2%）为女性，中位年龄为60岁（范围：41～86）。患者既往接受了中位4个方案（范围：1～10）；所有患者既往都使用过CDK4/6抑制剂，78.9%的患者既往使用过氟维司群，73.2%的患者既往接受过化疗。

 

 

ARV-471在两种剂量下都具有良好的耐受性，大多数治疗相关不良事件为1/2级，最常见的不良事件为疲劳和恶心。总共有3例患者（200mg组1例；500mg组2例）因治疗相关不良事件而停用ARV-471，3例患者因治疗相关不良事件减少了ARV-471的剂量（均从500mg降至400mg）。

 

 

在35例可评估患者中，200mg组的临床获益率为37.1%（95%CI：21.5～55.1），在36例可评估患者中，500mg组的临床获益率为38.9%（95%CI：23.1～56.5）。200 mg组（n=19）和500 mg组（n=22）ESR1突变患者的临床获益率分别为47.4%（95%CI：24.4～71.1）和54.5%（95%CI：32.2～75.6）。

 

 

结论：在ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者和既往CDK4/6抑制剂治疗的2期VERITAC扩展队列中，ARV-471单药治疗显示了良好的临床获益率，且在ESR1突变亚组中更为明显。在研究的第1期观察到的不良事件在队列扩展期间以200mg和500mg剂量也可维持。额外的分析仍在进行中。≥10%的患者发生治疗相关不良反应，没有3/4级治疗相关不良反应。

 

 

ARV-471是一种选择性口服的PROteolysis TArgeting Chimera（PROTAC®）蛋白降解剂，它在VERITAC研究中共有71例患者进行了随机分配和入组治疗，整体看来，ARV-471的安全性良好，患者的主要不良反应基本上都是1～2级不良反应，包括疲劳、恶心等。因不良反应导致治疗终止的数量比较少（3例），还有3例患者因为不良反应导致的治疗剂量的下调。

 

从疗效上来看，35例200mg剂量组这部分患者的临床获益率为37.1%，与500mg剂量组临床获益率基本相似（38.9%）。此外，在ESR1突变患者中，200mg剂量组和500mg剂量组的获益率较高。200mg剂量组为47.4%，500mg剂量组是54.5%。

 

 

该研究虽然为扩展性研究，研究患者的例数也不是很多，但是它是第一个应用于临床的PROTAC®药物，并且展现出了较好的临床获益率和安全性。同时在ESR1突变的难治性内分泌耐药群体中，也展示了较好的临床疗效，当然我们也期待未来能有更多的临床数据出炉。该药物的Ⅲ期临床研究也正在开展当中，而且中国的临床注册研究也已经启动，相信这一类药未来如果能取得临床大样本证实的话，会很快在中国获批上市，让更多的中国患者获益。随着这一类药物的上市也会使ER+/HER2-乳腺癌患者多一个治疗选择，使得这一群体患者的生存期进一步延长。

 

未来，我们也期望除靶向于雌激素受体的药物有进展外，其他的靶点也能研发出更多新的不同作用机制的治疗药物，并在临床治疗中发挥很重要的作用。