编者按：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性红细胞膜缺陷引起的溶血病。临床上以间歇发作的睡眠后血红蛋白尿为特征。本病在我国华北和东北较常见，发病高峰年龄20～40岁，亦可见于儿童和老人。静脉注射（IV）C5单克隆抗体（Eculizumab[ECU]/Ravulizumab[RAV]）是治疗PNH的标准治疗方案(SoC)。然而，高达60%的患者经SoC后仍然存在贫血。Iptacopan是一款first-in-class、口服、针对补体旁路B因子的抑制剂。它作用于C5末端通路的上游，不仅可防止PNH的血管内溶血，还可防止其血管外溶血。因此，iptacopan可能具有较C5单抗疗法更好治疗优势。在2022美国血液学会（ASH）年会的Late-Breaking Abstracts Session环节，法国巴黎大学Regis Peffault De Latour等报告了一项关键性、随机、多中心、Ⅲ期临床试验（APPLY-PNH，数据截至2022年09月26日），介绍了iptacopan治疗24周期间的疗效和安全性数据。本刊特邀请北京协和医院韩冰教授对该项研究进行了精彩评述。

 

 

研究纳入接受SoC治疗（ECU/RAV）≥6个月、平均血红蛋白（Hb）<10 g/dL的成人PNH患者，以8:5的比例随机分配至接受iptacopan单药治疗200 mg每日两次或继续SoC方案治疗24周。

 

按既往SoC治疗和前6个月内红细胞输注(RBCT)情况进行分层。主要研究终点是Hb较基线增加≥2 g/dL的患者比例和Hb≥12 g/dL的患者比例（均无RBCT）。次要终点是避免输血、Hb水平相对于基线的变化、慢性疾病治疗功能评估-疲劳(FACIT-F)评分、绝对网织红细胞计数(ARC)和乳酸脱氢酶(LDH)水平、临床突破性溶血(BTH)和主要不良血管事件(MAVEs)的发生率和安全性。

 

在97例患者中，分别有62例和35例被随机分配至iptacopan组和SoC组。两组之间的基线疾病特征平衡。平均年龄为51岁，69.1%的患者为女性。57.7%的患者在入组前6个月内接受了RBCT；分别有64.9%和35.1%的患者既往接受过ECU和RAV，平均持续时间为4年。

 

结果显示，iptacopan单药治疗达到了两个主要终点，与SoC相比显示出优效性，iptacopan组和SoC组分别有51/60例vs.0/35例患者Hb较基线增加≥2 g/dL，分别有42/60例vs.0/35例患者达到Hb≥12 g/dL（P值均<0.0001）；Iptacopan单药治疗在避免输血、Hb水平较基线的变化、FACIT-F评分和ARC以及临床BTH率方面也显示出优效性（见下表）。

 

 

调整后的平均Hb相对于基线的变化（95%CI），iptacopan组+3.59（3.32，3.86）g/dL，SoC组-0.04（-0.42，0.35）g/dL（差异：+3.63[3.18，4.08]g/dL）；第24周时的平均Hb水平（不考虑RBCT）分别为12.6 g/dLvs.9.2 g/dL（见下图）。在24周时，与SoC组的14/35例患者相比，iptacopan组几乎所有患者(60/62)均保持无RBCT。

 

 

安全性方面，无死亡和严重荚膜细菌感染。1例iptacopan治疗患者发生MAVE（短暂性脑缺血发作，且与iptacopan无关）。头痛(iptacopan：16.1%vs.SoC：2.9%)和腹泻(14.5%vs.5.7%)在iptacopan组中更常见，而感染/侵染(38.7%vs.48.6%)和BTH事件(3.2%vs.17.1%)在SoC组中更常见。2例SoC治疗患者发生溶血严重不良事件，而iptacopan治疗患者无此事件。无患者因不良事件停用iptacopan或SoC。

 

 

在这项Ⅲ期试验中，单药口服iptacopan可使大多数PNH患者达到临床意义上的Hb增加和Hb≥12 g/dL。上述血液学获益与输血非依赖性以及患者报告的疲乏症状的改善相关。因此，该项研究结果提示iptacopan单药治疗有效并且耐受良好，对于SoC治疗效果不佳的PNH患者，iptacopan可能成为溶血性PNH患者的潜在性选择方案。

 

 

Iptacopan是一款first-in-class、口服、针对补体旁路B因子的抑制剂，由于它是口服形式，因此具有良好的依从性。其次，Iptacopan的治疗效果也很好，由于它作用于C5末端通路的上游，因此不仅可防止PNH的血管内溶血，还可防止其血管外溶血，两条线双管齐下，因此给PNH患者一个非常全面的补给。除此之外，它的不良反应也非常的少，具有良好的耐受性和安全性。因此，我们对iptacopan的结果非常期待。该项研究显示，对于既往接受SoC治疗（ECU/RAV）疗效不佳的PNH患者，iptacopan单药治疗可以获得很好的疗效，这也为将来iptacopan作为PNH一线治疗药物奠定了一个非常好的基础。我们期待未来将有更多的关于iptacopan一线治疗的临床研究数据公布，最终造福于广大患者。

 

▌原文链接：

Regis Peffault De Latour，Alexander Roeth，Austin Kulasekararaj，et al.Oral Monotherapy with Iptacopan，a Proximal Complement Inhibitor of Factor B，Has Superior Efficacy to Intravenous Terminal Complement Inhibition with Standard of Care Eculizumab or Ravulizumab and Favorable Safety in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Residual Anemia:Results from the Randomized，Active-Comparator-Controlled，Open-Label，Multicenter，Phase III APPLY-PNH Study.ASH 2022 Abstract LBA-2.