编者按：近些年来，随着基因检测技术的发展，我们对于肿瘤的认识也在不断加深。对于一些有癌症风险的患者，给予患者预防性措施能更好的减少癌症的发生。1995年，加拿大癌症协会研究所发起了一项针对携带BRCA1和BRCA2致病性突变的健康女性的大型前瞻性队列研究，日前该研究随访20多年的结果发表于《癌症》杂志。

 

个体化治疗的一个基本前提是，如果我们可以根据女性未来患癌症的固有风险对她们进行分层，那么她们就可以在预防、早期发现和癌症治疗方面做出明智和适当的决定。最著名的例子是对没有患癌症的女性进行BRCA1和BRCA2致病性突变的检测，如果检测结果为阳性，那么这两类患者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险很高。

 

显著降低BRCA1或BRCA2致癌性变异女性患癌风险的策略包括预防性手术（双侧输卵管卵巢切除术[BSO]和双侧降低风险的乳房切除术）和运用药物进行化学预防（如他莫西芬、雷洛昔芬）。另一个目标是一旦癌症发生，预防癌症患者死亡。这可以通过早期进行乳腺癌检测（例如，从30岁开始加强乳房检查，包括磁共振成像和乳房X线检查）来实现，或通过个性化癌症治疗（如铂类化疗和/或PARP抑制剂）。专注于降低死亡率的策略（例如，核磁共振监测和治疗）不一定会影响癌症发病率。

 

在某种程度上，我们可以通过估计癌症易感性基因中具有致病性突变（了解其遗传致病性突变状态）女性的癌症发病率（以及癌症发病率的下降），来获得遗传咨询和适当的癌症风险降低选择，衡量个体化癌症控制手段的益处。据推测，与不知道自己致病性突变状况且具有致病性突变的女性相比，她们患癌症的风险将会降低。

 

在人群中引入基因检测项目的好处是，能在很大程度上通过在未受影响的女性中广泛使用基因检测，努力预防癌症。大多数基因检测最好在患癌风险明显且有预防措施的年龄之前进行。需要考虑的其他重要因素包括：遗传咨询的有效性和遗传检测的可获得性及患者和其医生对各种预防方案的接受度和有效性。

 

1995年，加拿大癌症协会研究所就发起了一项针对携带BRCA1和BRCA2致病性突变的健康女性的大型队列研究，目前一些女性已经被随访了20年或更长时间。在这项前瞻性分析中，研究者评估了已知自己是BRCA1或BRCA2致病性突变的杂合子所有类型癌症的风险。研究者将研究队列入组参与者限定为50岁之前的女性，因为通常建议在50岁之前进行基因检测，而且50岁之后大多数女性将不再面临是否生育和/或手术绝经的决定。对这些女性从50岁到75岁进行了新发癌症的跟踪调查。包括我们认为可以预防的癌症，以及我们目前没有办法预防的癌症。

 

 

入组的参与者是从16个国家85个研究中心的17743名参与者中筛选出来的，这些参与者都是具有BRCA1或BRCA2致病性突变的，50岁之前没有患过癌症的女性。研究中的所有女性在完成第一次随访问卷时都知道自己的基因检测结果。所有研究中心都获得了其研究伦理委员会或机构审查委员会的批准，每个参与者都提供了知情同意。

 

使用Kaplan-Meier方法估计了50岁至75岁所有癌症的累积风险。从基线问卷调查日期或50岁（以较晚者为准）开始随访，直到首次诊断出癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）、死亡、75岁或完成最后一次随访问卷。该分析旨在阐明队列中了解自己基因检测结果的女性在实际癌症风险方面的经验。

 

表1.研究参与者的特征

 

 

第一次分析包括了2211名女性（表1）。其中，1470名女性存在BRCA1致病性突变，741名女性存在BRCA2致病性突变。在2211名女性中，1075名（48.6%）女性在50岁之前完成了基线问卷调查，1136名女性（51.4%）在50岁之后完成了基线问卷调查。平均随访时间为8.8年（范围：0.1～24.5年）。在50岁到75岁的人群中，有333人被诊断出癌症。这一比例占被分析人群的15%。50岁至75岁之间的任何癌症（皮肤癌除外）的精算风险为47%[BRCA1杂合子为49%（图1），BRCA2杂合子为43%（图2）]。50岁到75岁的乳腺癌精算风险，BRCA1杂合子为32%，BRCA2杂合子为25%。从50岁到75岁，BRCA1杂合子卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌的精算风险为13%，BRCA2杂合子为7%。乳腺癌（n=186）和卵巢癌（n=45）是观察到的最常见的癌症。

 

图1.在50～75岁的BRCA1杂合子中任何癌症的累积发病率

 

图2.50～75岁BRCA2杂合子中任何癌症的累积发病率

 

在诊断出的333种癌症中，256种（77%）被认为是可预防的（乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、子宫癌和宫颈癌）。在9名肺癌患者中，其中8名是吸烟者，因此肺癌也被认为是可以预防的。在186名患乳腺癌的女性中，69.4%的女性接受了乳房切除术（双侧或单侧），68.4%的女性接受了化疗。

 

在2211名女性中，15.4%的患者在50岁前进行了预防性双侧乳房切除术，43.4%的患者在50岁前进行了BSO（表1）。在50岁前，76名女性服用他莫昔芬，43名妇女服用雷洛昔芬进行化学预防。为了评估未采取任何预防措施（手术和/或化学预防）女性的癌症风险，我们重复了分析，并将其限制在50岁前未采取任何预防措施的女性（n=639）中（图3）。50至75岁的任何癌症累积风险为75%，BRCA1杂合子累积风险为77%，BRCA2杂合子累积风险为67%。134例癌症中90%被认为是可以预防的。在没有采取预防措施的人群中，从50岁到75岁，BRCA1杂合子的乳腺癌风险为56%，BRCA2杂合子的乳腺癌风险为45%。从50岁到75岁，BRCA1杂合子的卵巢癌/输卵管癌/腹膜癌风险为35%，BRCA2杂合子的风险为28%。

 

图3.50岁前未采取预防措施的患者中，50～75岁BRCA1/2杂合子突变患者中任何癌症的累积发病率。

 

只考虑那些在50岁之前接受预防性乳房切除术和BSO的女性（n=280）。对他们来说，50岁至75岁之间患任何癌症的风险为9%（图4）。

 

图4.50～75岁BRCA1/2杂合子中任何癌症的累积发病率，BSO和BPM均在50岁前完成。

 

 

在加拿大和美国，对无症状女性进行BRCA1和BRCA2基因临床检测已经开始25年了。现在是时候考虑基因检测和咨询以及预防性手术的引入，在多大程度上影响癌症发病率。基因检测的首要目标是降低BRCA1和BRCA2杂合子的癌症发病率和死亡率。我们在实现这一目标方面已经走了多远？在研究中所用的方法是估计这两种基因在所有癌症中的（理论）外显率，然后将这一数字与使用真实数据观察到的癌症发病率进行比较。研究选择了50岁及之前的女性参与这项研究，因为基因检测建议在50岁之前进行检测，这些女性不像年轻女性那样面临生育和手术绝经方面的相同考虑。预防性手术指南（乳房切除术和/卵巢切除术）建议这些手术在有可能的情况下在50岁之前完成。

 

研究者预测在具有BRCA1或BRCA2致病性突变的女性中，从50岁到75岁的所有癌症类型的外显率为75%；这大大高于我们在数据中观察到的BRCA1杂合子所有癌症49%风险和BRCA2杂合子43%的风险，其中包括一些选择性降低癌症风险的女性。然而，令人惊讶的是，在我们的研究对象中，80%的癌症被认为是可以通过手术预防的，其中大多数被诊断为乳腺癌和卵巢癌/输卵管癌（其他包括子宫癌、宫颈癌）。综上所述，这些数据证实了基因检测对老年女性的益处，为她们提供了降低癌症风险的选择。

 

研究表明，双侧乳房切除术能够有效降低携带BRCA1或BRCA2致病性突变女性患乳腺癌的风险。双侧乳房切除术已被纳入临床指南（包括NCCN指南），作为具有BRCA1或BRCA2致病性突变女性的一种选择。在我们的队列中，只有15%的女性在50岁之前进行了双侧乳房切除术——大多数依赖于MRI乳房筛查（74%的患者进行了一次或多次MRI筛查）。癌症筛查的目的是降低死亡风险，而不是降低癌症发病率，手术和筛查的比较将是未来研究的主题。

 

癌症筛查的好处之一是能够及早进行乳腺癌诊断，从而避免其他积极的治疗（包括乳房切除术和/或化疗）。在该项研究队列的232例乳腺癌病例中，68%接受了化疗，69%接受了乳房切除术。有研究表明，预防性BSO对预防BRCA致病性突变杂合子患者的卵巢癌发生是有效的。因此，NCCN建议，携带BRCA1致病性突变的女性应该在35～40岁之间进行BSO，携带BRCA2致病变异的女性应该在40～45岁之间进行BSO。在该项研究队列中，43%的女性在50岁之前进行了BSO。在那些没有进行BSO的患者中，有57名女性发展为卵巢癌或输卵管癌，未来的研究需要制定干预措施来增加BSO的施行。

 

在该项研究中，总体癌症风险从预测的75%下降到观察到的47%是有意义的，但并没有研究开始时预期下降的那么多，癌症的其他风险是真实存在的。与此相比，美国女性的患癌症风险为21%，波兰女性的患癌风险为19%。这表明癌症风险还没有降低到我们在普通人群中观察到的水平。这种癌症的大部分风险可归因于对降低风险手术的有限接受。对于切除了卵巢和乳房的女性来说，总体的癌症风险只有9%。这大大低于平均人群的患病风险，凸显了基因检测在降低携带BRCA1或BRCA2致病性变异的女性癌症发病率方面的有效性。

 

在过去的几十年里，基因检测已经从单纯的BRCA1和BRCA2扩展到20个或更多的基因。这极大地影响了遗传学社区的服务需求，但这种方法是否对这些变异外显率的致病变异的女性的癌症风险产生了显著的影响是值得怀疑的。对于大多数的这些基因，预防性手术是不建议的，治疗的重点是癌症筛查而不是预防。例如，NCCN指南不建议对中等外显率基因携带者进行预防性手术，建议通常基于患者的家族史。

 

该项研究包括接受基因检测并知道其致病性突变状况的女性。但大多数携带致病性突变的女性很可能不知道自己的状况，我们应努力实现BRCA1和BRCA2基因检测。要做到这一点，就必须扩大基因检测标准，克服检测障碍。支持提供基因检测和咨询的替代模式，包括提高家庭医生、外科医生和妇科医生的技能，以促进基因诊所以外的基因检测。

 

该项研究也存在一定的局限性。研究纳入了来自16个国家的女性，在一些国家，降低风险的选择可能更加有限。癌症是入组人群的自我报告，并不是所有的都经过病理报告证实。此外，一些女性可能在诊断后不久就死于癌症，而这些癌症没有全部被记录下来（导致低估了风险）。该项研究中也并没有收集到有关护理人员给妇女建议的数据。在50岁到75岁之间，女性可能没有被告知癌症风险升高。我们不清楚女性选择放弃预防性手术的依据。这项研究中的女性首次接受咨询是在1995年至2020年之间，自被确诊癌症结果公布之后，我们不了解她们是否接受了临床随访。我们对BRCA1或BRCA2致病变异的女性管理的理解已经取得了进展，这突出了与癌症遗传学专家进行持续跟踪的重要性。未来针对这一年龄组的研究需要更好地了解他们对风险和决策过程的理解。在这项研究中没有报告死亡率，这将是未来研究的主题。

 

总之，携带BRCA1或BRCA2致病性突变的女性在50岁后仍然面临着巨大的癌症风险。大多数发生在BRCA1和BRCA2杂合子中的癌症是可以预防的。

 

参考文献：

Metcalfe，Kelly A et al.“The risks of cancer in older women with BRCA pathogenic variants:How far have we come?.”Cancer，10.1002/cncr.34615.26 Dec.2022，doi:10.1002/cncr.34615