Melinda Telli， MD，NCCN乳腺癌指南专家组成员，来自美国斯坦福癌症研究所（SCI）。在2015年NCCN 年会上，Telli博士做主题报告：“三阴性乳腺癌治疗进展（Evolving Treatment Strategies for Triple Negative Breast Cancer）”。Telli博士总结了三阴性乳腺癌（TNBC）的临床特征，BRCA+和散发性TNBC的铂类药物新辅助化疗研究更新，及转移性TNBC铂类药物化疗研究更新；TNBC新兴免疫疗法。

　　2015年早期三阴性乳腺癌（TNBC）的标准治疗包括联合化疗，标准化疗药物是蒽环类和紫杉烷，这种治疗方案近10年来没有显著变化。目前研究者正在全球范围内寻找新治疗方式，研究了许多新药物和一些已有药物。至于如何选择TNBC最佳治疗策略，Telli 博士支持以BRCA1/2突变状态为生物标志物选择治疗方式。

　　一、铂类化疗药物：老药新用

　　新辅助治疗BRCA+TNBC和散发TNBC（sporadic TNBC）铂类药物化疗研究更新

　　很久以前铂类药物是晚期乳腺癌治疗的热门药物，但随着时间的推移，铂类药物渐渐失宠，目前已经不是早晚期TNBC的标准用药。但最新研究发现，与某些化疗药物（如紫杉烷类）相比，早晚期TNBC（包括BRCA突变肿瘤）对铂类药物更加敏感，目前铂类药物再次引发了研究者的兴趣。

　　新辅助化疗中添加铂类药物提高病理完全缓解率（pCR）

　　过去几年中，一些研究在蒽环类和紫杉类药物新辅助化疗方案中添加铂类药物可提高pCR。有2个阳性结果的Ⅱ期随机研究（GeparSixto试验、CALGB40603试验中，未经选择的TNBC患者新辅助治疗加入卡铂提高了pCR，这两个试验包括加用贝伐珠单抗组；GEICAM/2006-03是阴性结果的研究）；Ⅲ期GeparQuinto研究中，贝伐珠单抗提高了TNBC亚群患者的pCR。但是，贝伐珠单抗不能增加TNBC患者辅助治疗获益，III 期BEATRICE研究显示贝伐珠单抗辅助治疗未增加DFS或OS获益；而对于卡铂治疗TNBC的价值，可以通过更明确地研究“最有可能从卡铂治疗中获益的生物学亚型患者”来加以证实。

　　预测铂类药物治疗TNBC疗效的生物标志物

　　生物标志物包括：胚系BRCA突变状态、同源重组（HR）缺陷缺陷导致基因组疤痕、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。BRCA突变的患者对铂类药物更敏感（GeparSixto研究中BRCA1/2 & RAD突变携带者获得了更高的pCR）；某些散发的TNBC也能从铂类为基础的化疗中明显获益（PrECOG 0105 Ⅱ期研究中，同源重组的缺陷检测显示，不带有BRCA突变的TNBC患者中BRCA样乳腺癌对铂类药物治疗有应答）。

　　转移性BRCA突变TNBC和散发性TNBC铂类药物化疗研究更新

　　TNT研究：BRCA突变患者转移性TNBC获益多

　　这项随机、III期、头对头研究共入组376例局部晚期或转移性TNBC患者，随机分为卡铂组和多西他赛组。主要研究终点为客观有效率（ORR），次要终点为无进展生存（PFS）、总生存（OS）、交叉治疗的ORR及毒性反应。卡铂组和多西他赛组患者的ORR、中位PFS以及中位OS均无显著差异。但是携带BRCA1/2胚系突变的患者中，卡铂组的ORR和中位PFS期显著优于多西他赛组，而且卡铂治疗毒性较小。

　　二、新兴TNBC免疫治疗

　　PrECOG 0105试验显示，TILs可预测病理反应，瘤內淋巴細胞（iTILs）和基质淋巴細胞（sTILs）都是对铂类新辅助化疗敏感的预测因素；活化后记忆CD4+T细胞与病理反应相关最显著。

　　2014年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布了KEYNOTE-012 Ib期数据，显示PD-1免疫疗法pembrolizumab治疗转移性TNBC表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性；PD-L1抑制药物MPDL3280A治疗转移性TNBC（Emens LA， SABCS 2014: Abstract PD1-6）也有很好的效果，研究中23%的TNBC患者为PD-L1阳性；这两项研究为TNBC免疫疗法提供了证据。

　　哪部分TNBC患者可从免疫疗法中获益

　　BRCA1基因突变和基因组不稳定性相关。

　　①ASCO2014的一项研究（Pockaj B， et al. ASCO 2014， abstract 1001）中，7/7的患者PD-L1表达，而在未选择TNBC中有20%阳性率；

　　②TNBC患者的PD-L1表达增高与DNA修复基因显著相关[Mittendorf E， et al. Cancer Immunol Res.2014 Apr;2(4):361-70]；

　　③CIBERSORT免疫评分（CIBERSORT Immune Score）与HRD-LOH评分显著相关。

　　总结

　　"含有生物标志物反应的随机临床试验设计"很关键。

　　①越来越多的证据表明，铂类药物治疗早、晚期TNBC有很好的活性，但还未改变早期TNBC患者的治疗实践；

　　②铂类化疗药物的功效受BRCA1/2突变状态的影响：BRCA1/2突变携带者治疗反应率更高，但需要进一步研究印证；

　　③在预测铂类药物治疗敏感性方面，除了BRCA1和BRCA2，可能存在其他生殖细胞系生物标志物；

　　④某些散发的TNBC患者可从铂类药物为基础的治疗中显著受益；

　　⑤有望通过检测基因组不稳定性（如同源性重组缺陷，HRD）来确定靶向修复DNA缺陷方法中获益的患者；

　　⑥TN & BRCA1/2+乳腺癌或可以免疫治疗（亟需相关临床试验）。