编者按：CDK4/6抑制剂的出现，使广大乳腺癌患者得到了更多的生存获益。随着其在临床上广泛应用，不良反应、患者耐药等问题也越来越受到关注。在“2022年乳腺癌治疗年度进展回顾”会议上，肿瘤瞭望特邀采访了中山大学肿瘤防治中心王树森教授，请他介绍“后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择”。

 

王树森教授：对于HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的出现可以说是该领域的重要进展。自2015年第一个CDK4/6抑制剂Palbociclib被FDA批准成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗靶向用药起，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌患者治疗中的地位逐步明确，其在临床实践中的应用也越来越广泛。

 

既往（PALOMA系列、MONARCH系列、MONALEESA系列）多项研究显示，CDK4/6抑制剂的加入可以使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者实现PFS的提高和总生存的改善。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，其治疗线数较多，有总生存的改善是很难得的。随着相关研究数据的披露，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。

 

我们固有的观念认为，对于部分肿瘤负荷较大、疾病进展较快或内脏危象的HR+/HER2-乳腺癌患者，需要在短期内控制肿瘤、缓解症状。因此，目前临床上主要选择化疗方案，以达到快速控制疾病的目的。如常用紫杉联合卡培他滨、紫杉醇联合吉西他滨或卡培他滨联合长春瑞滨等。RIGHT Choice研究就是基于当前的认知及临床治疗现状，对化疗方案进行了挑战。以判断CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能否在这部分患者中取代化疗。

 

RIGHT Choice是一项随机、Ⅱ期、开放标签的研究，共入组了222例患者，并随机（1:1）分配至Ribociclib组或化疗组，前者接受Ribociclib（600 mg，用药3周，停药1周）＋来曲唑或阿那曲唑＋戈舍瑞林，后者为医生选择的联合化疗（多西他赛＋卡培他滨，紫杉醇＋吉西他滨，卡培他滨＋长春瑞滨）。主要研究终点为PFS。

 

 

在中位24.1个月的随访中，Ribociclib组和化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月。

 

 

RIGHT Choice研究提示，对于侵袭性较强、肿瘤负荷较大、内脏危象的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相较于化疗显示出了治疗疗效上的优势，这项研究对目前临床实践中以化疗为主的治疗理念有一定的影响。但同时我们也要客观进行分析，在临床实践中确实有部分侵袭性较强的HR+/HER2-乳腺癌患者，从接受手术后到复发转移的时间间隔非常短，而且肿瘤进展较快，也有部分患者虽然激素受体为阳性，但表达水平比较低，我们要认识到这部分患者很可能还是化疗获益的人群。

 

虽然RIGHT Choice研究给我们的治疗理念带来了一定的冲击，但同时我也要强调，对于部分乳腺癌患者来说化疗方案仍然是其合适的选择。之所以对部分患者的情况进行反复强调，是因为对于晚期乳腺癌患者，我们虽然不能实现这部分患者的完全治愈，但特别期待他们能有接受多线治疗的机会。如果患者能够接受多线治疗，其生存期就有可能得到显著延长。如果患者侵袭性特别强、肿瘤负荷特别大，我们在一线治疗进行药物选择的时候就要非常谨慎，对于这部分患者而言，如果一线治疗选择药物不恰当加之患者本身肿瘤负荷过高，若再出现疾病进展，对于患者来说就没有了接受后线治疗机会。

 

因此，对于这部分人群，至肿瘤缓解时间（TTR）就是关键的观察指标。如果这种治疗方案至肿瘤缓解时间越短，就意味着患者在短期内获得了肿瘤缓解，之后有更多接受后线治疗的机会。RIGHT Choice研究中也将TTR作为了次要研究终点，结果显示两组患者的TTR分别为4.9 vs 3.2个月（HR 0.78，95%CI：0.56～1.09），虽无统计学差异，但提示我们化疗的至肿瘤缓解时间更短。

 

 

虽然RIGHT Choice研究使我们对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案更有信心，但在临床实践过程中，我们仍然要考虑诸多因素，如肿瘤负荷、疾病进展速度、激素受体表达等。以进一步判断其对化疗还是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的获益更大，因此，我们对于这类患者的治疗也要更加慎重。

 

总体来说，这项研究让我们进一步认识到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在一线治疗中地位，提示绝大部分患者我们可以放心选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但面对具体患者，我们也要进行个体化分析。

 

王树森教授：内分泌治疗已有上百年的历史，经历了一系列的革命性进展。新型内分泌治疗药物一直是临床研究热点，回顾既往雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体下调剂等药物先后出现，单药内分泌治疗的有效率也在不断提高。

 

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗，Ⅲ期FALCON研究奠定了氟维司群单药在晚期未经内分泌治疗的ER+乳腺癌患者一线内分泌治疗中的地位，氟维司群较第三代AI显著延长了PFS。但氟维司群的给药方式为肌肉注射且内分泌治疗时间较长，会给患者带来一定的痛苦。因此，我们一直在SERD类治疗药物开发上进行着探索，如尝试开发口服剂型SERD类治疗药物或者提高其生物利用度，从而使其能够有更广阔的应用空间。

 

今年的SABCS大会上，Elacestrant、Camizestrant等新型内分泌药物均有相关研究进行了报道，且相关研究都体现了药物治疗的有效性，这对于我们来说是非常好的消息。因此，如果能够找到这类药物的获益优势人群，就有可能提高这一类药物的开发效率，缩短它的开发时间，促使它尽快应用到临床中。最近几年，在口服类SERD药物治疗探索上，相关研究既有成功也有失败，但我个人还是看好这类药物未来几年的开发前景的。

 

王树森教授：抗体偶联药物（ADC）最早在HER2阳性乳腺癌患者治疗中取得了重要进展，其后在三阴性乳腺癌治疗领域也取得了突破。T-DXd在HR+/HER2低表达领域取得的进展，进一步拓宽了ADC药物的应用价值。

 

在DESTINY-Breast04研究中，90%入组患者为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，而TROPiCS-02研究中入组患者均为HR+/HER2-晚期乳腺患者。两项研究均聚焦于HR+/HER2-人群，而对于这一类人群，我们优先推荐内分泌治疗方案。因此，目前对于这类患者的一线治疗，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的地位是难以撼动的。

 

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗虽然在一线治疗中取得了较长的PFS，OS也有所改善，但绝大部分患者都会出现内分泌耐药，甚至有一部分患者会出现原发耐药。对于内分泌治疗失败的患者，我们从多个方向进行了探索，如换用其他的CDK4/6抑制剂，CDK4/6抑制剂跨线使用以及联合化疗等，但这些治疗取得的生存并不是很长，因此，这类人群仍有着巨大的未被满足的临床需求。DESTINY-Breast04研究、TROPiCS-02研究让我们看到了ADC药物在这类人群中有PFS的改善，因此，个人认为ADC类药物应该被纳入到优先使用轨道。

 

王树森教授：CDK4/6抑制剂的加入使患者的生存期得到显著延长，但患者仍然面临着原发耐药和继发耐药的挑战。一旦患者出现耐药之后，我们现有的选择虽然很多，但疗效却非常有限。所以针对这一类人群，我们面临的挑战是非常多的。

 

由于耐药机制的不同，患者接受一线治疗的效果也不相同。因此，我认为未来的研究方向是对这耐药人群进行分类，探索其耐药机制，然后针对相应的耐药机制进行不同方向的个体化治疗。如对于存在PI3K突变的患者，我们可以选择Alpelisib进行治疗；对于存在AKT异常激活的患者，可以选择Capivasertib进行治疗。

 

总而言之，对于这类人群未来研究方向应基于对其耐药机制的认识，从而进行不同方向的个体化治疗。