编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点。抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌患者治疗的重要手段。20多年前，曲妥珠单抗的问世揭开了抗HER2治疗的序幕，随后，大分子单抗、小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）、ADC类药物的相继问世，使得抗HER2治疗的道路越来越宽阔。2022年，乳腺癌抗HER2治疗进展颇丰。肿瘤瞭望特邀解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授对该领域进展进行回顾，以飨读者。

 

 

PEONY研究共入组了329例HER2阳性EBC（T2-3，N0-1，M0）或LABC（T2-3，N2或N3，M0；T4，任意N，M0）患者，以2∶1随机接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（帕妥珠单抗组）或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（安慰剂组）治疗，后序贯3周期氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC）治疗，以及13次曲帕双靶或安慰剂+多西他赛辅助治疗。研究主要终点为tpCR，相关结果既往已经进行了公布，次要研究终点包括OS、DFS和无事件生存期（EFS）等长期疗效终点及治疗的安全性和耐受性等。

 

 

2022年SABCS大会上，PENOY研究5年随访数据进行了更新。在研究入组的329例患者中，帕妥珠单抗组完成5年随访的患者有175例（79.9%），安慰剂组有82例（74.5%）。两组患者5年EFS率为84.8%vs 73.7%，帕妥珠单抗组相较于安慰剂组EFS率提高了11.1%（P=0.027）。

 

 

两组患者5年DFS率分别为86.0%和75.0%，帕妥珠单抗组相较于安慰剂组DFS率提高了11.0%（P=0.028）；两组患者5年OS率分别为93.9%和90.0%（P=0.26），帕妥珠单抗组相较于安慰剂组5年OS率提高了11.0%。

 

 

该研究5年随访结果提示，采用曲帕双靶方案贯穿新辅助和辅助治疗，可为患者带来有临床意义的EFS和DFS改善，患者显示出了OS获益的趋势。

 

 

Panphila研究是由河南省肿瘤医院刘真真教授牵头开展的一项探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗与化疗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效与安全性的多中心、单臂、非盲Ⅱ期临床研究。主要终点为病理完全缓解率（pCR，ypT0/is ypN0）。研究共入组了75例HER2阳性乳腺癌患者，ITT人群为69例，其中38例患者（55.1%）实现了pCR。剔除未完成治疗患者，全部完成6周期治疗患者的pCR率达到57.4%。提示吡咯替尼联合曲妥珠单抗化疗显示出良好的疗效和可控的毒性，也有助于理解免疫微环境在吡咯替尼新辅助治疗中的潜在作用。

 

 

PHILA研究是吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（吡咯替尼组）对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（对照组）一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的多中心Ⅲ期临床试验。研究入组标准为：病理确认的HER2阳性转移性乳腺癌；未经治疗；疾病可测量（RECIST v1.1）；ECOG PS状态为0或1。590例符合入组条件的患者按照1∶1的比例随机进行分配，并接受治疗（吡咯替尼组297例患者，对照组293例患者）。主要研究终点为基于研究者（INV）评定的PFS，次要终点包括基于独立影像学评估（IRC）的PFS；OS、ORR、DOR、CBR、安全性等。

 

 

截至2022年5月，吡咯替尼组与对照组的中位随访时间分别为15.8个月（0.4～36.2）和14.9个月（0.4～35.3），两组患者经研究者评定（INV）的中位PFS分别为：24.3个月（95%CI：19.1～33.0）vs.10.4个月（95%CI：9.3～12.3），HR 0.41（95%CI：0.32～0.53），P＜0.0001。

 

 

经独立评审委员会（IRC）评定的中位PFS分别为：33.0个月（95%CI：19.4～NR）vs.10.4个月（95%CI：10.2～12.2），HR 0.35（95%CI：0.27～0.46），P＜0.0001。吡咯替尼组的中位PFS显著长于对照组。

 

 

PFS亚组分析显示，无论患者既往新辅助、辅助治疗中是否经受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼联合方案都能提高其PFS获益，但经治组的PFS获益更明显。

 

 

吡咯替尼组与对照组按照INV评估的ORR分别为82.8%（78.1～86.9）vs.70.6%（65.1～75.8）；按照IRC评估的ORR分别为88.2%（84.0～91.7）vs.72.7%（67.2～77.7）。吡咯替尼组与对照组按照INV评估的DoR分别为25.9个月（17.3～NR）vs.9.5个月（8.3～10.6个月）；按照IRC评估的DoR分别为NR（20～NR）vs.10.3个月（8.3～12.3）。

 

 

安全性方面，毒性与既往报道的数据一致，未发现新的安全性信号。PHILA研究最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降和腹泻。3级腹泻主要发生在第1周期，第2周期及以后显著减少，未发生4级或5级腹泻，严重TRAE发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。

 

 

DESTINY-Breast03研究是全球首个头对头对比T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗疗效的Ⅲ期研究，主要研究终点为独立中心审查委员会评估的中位PFS，关键次要终点为OS。该研究共纳入了524例不可切除或转移性、经过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性乳腺癌患者，按1∶1随机分配至T-DXd组（5.4mg/kg，n=261）和T-DM1组（3.6mg/kg，n=263）。

 

 

2022年SABCS大会上更新的DESTINY-Breast03的研究结果显示，T-DXd组和T-DM1组经BICR评估的PFS分别为28.8个月（22.4～37.9）和6.8个月（5.6～8.2），HR 0.33（0.26～0.43），P＜0.000001。两组的2年PFS率为53.7%vs 26.4%。

 

 

T-DXd组和T-DM1组的OS结果显示，T-DXd组和T-DM1组的中位OS虽然仍尚未达到，但差异达到统计学显著性，T-DXd显著降低了36%的死亡风险（HR=0.64，P=0.0037）。两组的2年OS率为77.4%vs 69.9%。

 

 

2022年ESMO大会上公布的数据显示，无论患者激素受体阳性/阴性、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、基线是否合并内脏转移/脑转移等，各亚组患者均能从T-DXd治疗中获益。

 

 

安全性数据显示，TEAE（任何等级和≥3级）和严重TEAE在T-DXd和T-DM1治疗组发生率相似。对研究中患者的暴露调整发病率（EAIRs）进行分析，结果显示EAIRs越低，暴露量校正后的相关的TEAE发生率越低，预示着更好的安全性。间质性肺疾病或非感染性肺炎是T-DXd较为常见的不良事件，但DESTINY-Breast03研究并未报告有4～5级ILD发生，绝大多数为1～2级。DESTINY-Breast03研究的PRO数据显示，T-DXd显著改善患者疼痛症状及情绪功能。

 

 

 

 

DESTINY-Breast02研究是一项随机、多中心、开放的Ⅲ临床试验，比较了T-DXd与TPC在既往接受T-DM1治疗的HER2+mBC患者中的疗效和安全性。纳入了608例既往接受了T-DM1作为2线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，这些患者被随机分配接受T-DXd治疗（n=406）或医生推荐的卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗（TPC；n=202）。主要研究终点为经BICR评估的PFS；关键次要终点为OS；次要终点包括ORR（BICR）、DoR（BICR）、PFS（研究者）等。

 

 

接受T-DXd治疗的患者中位年龄为54.2岁，中位治疗时间为11.3个月。接受TPC治疗的患者中位年龄为54.2岁，中位治疗时间约为4.5个月。T-DXd组的客观有效率为69.7%，而TPC组为29.2%。根据激素受体状态、既往接受帕妥珠单抗的情况及内脏疾病史进行分层。

 

 

研究结果显示，T-DXd组患者的中位PFS为17.8个月（14.3～20.8），而TPC组患者的中位PFS为6.9个月（5.5～8.4），HR 0.3589（0.2840～0.4535），P＜0.000001；疾病进展或死亡风险降低了64%。接受T-DXd治疗的患者中，42%的患者在两年后无进展，而接受TPC治疗的患者中，两年后无进展的比例为13.9%。在一年治疗后，89.4%接受T-DXd治疗的患者存活，而接受TPC治疗的患者中有74.7%存活。

 

 

OS数据显示，T-DXd组患者的中位OS为39个月（32.7～NE），TPC治疗组患者的中位OS为26.5个月（21.0～NE），HR 0.6575（0.5023～0.8605），P=0.0021，与TPC组相比，T-DXd组的死亡风险下降34%。

 

 

总体安全性特征与T-DXd的既定安全性一致，未观察到新的安全性信号。DESTINY-Breast02中T-DXd的ILD总发生率为10.4%（1/2级事件，9.2%）。DESTINY-Breast02中观察到的5级ILD事件（0.5%）少于DESTINY-Breast01（2.7%）。如先前DESTINY-Breast01研究结果，DESTINY-Breast02证实了T-DXd在晚期HER2+mBC患者中的有利获益/风险特征。

 

DESTINY-Breast03研究脑转移亚组数据验证了T-DXd在脑转移患者中的疗效，对于基线伴有脑转移的患者，T-DXd组的中位PFS长达15.0个月（12.5～22.2），显著优于T-DM1组的3.0个月（2.8～5.8）；T-DXd组12个月PFS率为72.0%（55.0～83.5），T-DM1组12个月PFS率为20.9（8.7～36.6）；HR 0.25（0.13～0.45）。

 

 

 

TUXEDO-1是一项前瞻性、开放标签的单臂Ⅱ期试验，招募了新诊断为脑转移或进展期脑转移且无需立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DXd以标准剂量每三周给药一次，直到疾病进展、不可耐受的副作用出现或患者同意退出该项研究。2022年ESMO大会上更新的数据显示，中位随访时间为11个月，T-DXd治疗HER2阳性活动性脑转移最佳总体颅内缓解率为73.3%，且生活质量及神经认知功能稳定。

 

 

 

PERMEATE一项由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展的多中心、单臂、双队列Ⅱ期试验。入组了18岁或以上的未经局部放疗的脑转移患者（队列A）和局部放疗后再次进展的脑转移患者（队列B）。接受吡咯替尼+卡培他滨口服治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是研究者评估确认颅内客观缓解率。

 

2019年1月29日至2020年7月10日，共招募了78例女性患者：队列A中59例患者中51例（86%）既往曾接受过曲妥珠单抗治疗，队列B中19例患者中18例（95%）既往曾接受过曲妥珠单抗治疗。中位随访时间为15.7个月（IQR为9.7～19.0）。队列A患者的中位PFS为11.3个月（95%CI：7.7～14.6），队列B患者的中位PFS为5.6个月（95%CI：3.4～10.0）。

 

 

队列A颅内客观缓解率为74.6%（95%CI：61.6～80.5；A组59例患者中44例），队列B颅内客观缓解率为42.1%（20.3～66.5；B组19例患者中有8例）；最常见的3级或更严重的治疗引发不良事件为腹泻（队列A中有14例[24%]，队列B中有4例[21%]）。队列A中有2例（3%）患者，队列B中有3例（16%）患者发生与治疗相关的严重不良事件。无治疗相关死亡发生。

 

 

该研究是第一项吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究，特别是在未接受放射治疗的人群中。这种组合值得在随机对照试验中进一步验证。

 

 

1998年，曲妥珠单抗问世。20年来，我们看到乳腺癌领域抗HER2治疗药物逐渐丰富。回顾2022年，我们非常欣慰和欣喜的看到国际和国内产品的相关研究进展不断，以吡咯替尼为代表的TKI药物相关研究结果的公布，进一步奠定了TKI在乳腺癌全程治疗中（早期、晚期）的地位。同时，新型ADC药物及单抗类药物也为我们带来了更多治疗信心。因此，我认为2022年进展最快的领域是抗HER2治疗领域，相关治疗药物也正在或即将改变着我们的临床实践。

 

随着更多药物变得可及，为使患者接受更好的治疗，也需要临床共识对乳腺癌患者的治疗进行指导。2022年，《靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识2023版》、《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》等多项共识公布，为临床医生的治疗选择提供了更多参考。

 

江泽飞教授

解放军总医院肿瘤医学部副主任

北京医学会乳腺疾病分会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长

中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会前任主任委员