CodeBreaK 200试验在2022年9月公布结果后，这些数据引发了争议。首席研究员、萨拉·坎农研究所肺癌研究项目主任Melissa Johnson，MD说，她相信数据显示索托拉西布（sotorasib）“轻而易举”击败了多西他赛，尽管试验没有达到次要终点总生存期（OS）。
CodeBreaK 200试验在2022年9月公布结果后，这些数据引发了争议。首席研究员、萨拉·坎农研究所肺癌研究项目主任Melissa Johnson，MD说，她相信数据显示索托拉西布（sotorasib）“轻而易举”击败了多西他赛，尽管试验没有达到次要终点总生存期（OS）。在这篇访谈中，Dr.Johnson讨论了CodeBreaK 200的研究结果，以及它们对KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的意义。
Melissa Johnson，MD
纳什维尔萨拉·坎农研究所肺癌研究项目主任
请您简要介绍这项III期研究的背景，研究的主要收获是什么？
Dr.Johnson：CodeBreaK 200试验是一项随机、III期试验，纳入携带KRAS G12C突变、既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者。患者被随机分配接受每日sotorasib或每3周1次多西他赛静脉给药。主要终点为无进展生存期（PFS）。随访1年时PFS显著改善，客观缓解率为28.1%。数据显示sotorasib轻而易举地击败了多西他赛。
重要的是，随着CodeBreaK 100的结果发布，而且看起来很有希望，CodeBreaK 200开始注册了。FDA要求缩短CodeBreaK 200试验，以减少被随机分配接受多西他赛治疗的患者。FDA还要求允许从多西他赛过渡到sotorasib。这些关键的修正案是在试验中途进行的。
接受sotorasib治疗的患者达到了主要终点PFS。与多西他赛静脉给药相比，口服sotorasib使疾病进展风险降低了34%。1年时，sotorasib组仍有24.8%的患者无进展，而多西他赛组仅为10.1%。
Sotorasib在所有亚组的PFS结果均为阳性，无论入组患者所在地区，是否有CNS受累，或者既往接受过一线或二线治疗。所有患者的PFS均有所改善。此外，sotorasib治疗患者的缓解率高于多西他赛，疾病控制率更高，缓解持续时间也更长。
未达到的一个次要终点是OS。它是唯一一个丧失初始检验效能的次要终点。因为CodeBreaK 200试验是入组患者从600名减少到300名吗？从多西他赛交叉至sotorasib的患者数量可能是OS阴性的可能原因：约34%的患者跨组，因此这是很大的数量。还有一个相当大的患者组——约12%的患者被随机分配到多西他赛组——他们未加入本试验。据推测，他们在试验之外继续寻求KRAS G12C抑制剂，或者参加了另一项试验。
在这项试验中，sotorasib的耐受性较好。最常见的3级治疗相关不良事件为腹泻和转氨酶升高；而多西他赛是中性粒细胞减少、疲劳、发热性中性粒细胞减少和许多其他毒性。当然，sotorasib是口服药物，不会引起脱发。可能由于所有这些原因，患者报告结局（PROs）也有利于sotorasib。研究人员不断探索以患者为核心的疗法，因此PROs变得越来越重要。
此外，与多西他赛相比，sotorasib组的身体功能和呼吸困难改善较快，至病情恶化时间更慢。通常，在治疗期间，患者的生活质量和身体功能会下降或恶化，但在sotorasib组较慢。
总体而言，sotorasib被证明优于多西他赛。许多人认为，对于既往接受过治疗的KRAS G12C突变患者，sotorasib应作为二线标准治疗。
Sotorasib是第一种KRAS G12C抑制剂，可称为巨大的进步，但对于携带KRAS的肿瘤患者而言，这并不是最终答案。二线治疗中有很多组合方案，目前不知道哪一个最佳。未来可能需要联合方案，比如针对KRAS G12C突变型结直肠癌患者进行KRAS G12C和EGFR联合抑制增强了疗效。
这些CodeBreaK 200试验结果符合您的预期吗？
Dr.Johnson：我有很高的期望。我们中的许多人认为OS会提高。因此CodeBreaK 200令人失望的一点是缺乏OS优势。然而，值得注意的是，患者人群是不同的。在I期试验中，研究人群主要在美国。在CodeBreaK 200中，受试者主要来自欧洲和亚洲，在美国入组的患者很少，因为sotorasib已经获得批准，因此患者可以在试验之外使用该药物。类似的事情过去也发生在免疫疗法上。可供选择的方案越多，随机试验中的数据越差。
令我惊讶的是CodeBreaK 200试验数据有那么多争议。因为有很多试验都没有观察到OS优势，药物的临床应用都没有被质疑。看看对比EGFR抑制剂与化疗一线治疗的试验：无总生存优势，主要原因是交叉跨组。KRAS突变的NSCLC是一种更难以治疗的肿瘤。这是一种除了化疗别无选择的突变。所以，我希望胸部肿瘤医生能宽容一点。
在转移性非小细胞肺癌二线治疗中，无OS获益的情况下，PFS获益是否足以让药物获得批准？
Dr.Johnson：我认为“是”。这是一个微妙的问题。在本试验中，与多西他赛相比，sotorasib使患者从许多方面获益。如果我是一个病人，在剩下的时间里，如果我的生活质量可以更好，我会选择每天口服sotorasib，不掉头发。虽然门槛很高，但我们不要轻视患者所拥有的时间，这不仅仅是为了生存。
请您评论一下试图将sotorasib推广到一线治疗的研究。
Dr.Johnson：这个问题很难回答，这是我们要开展的研究。因为，sotorasib的中位PFS是5~6个月，与化疗或免疫疗法的PFS获益处于同一范围内。问题是sotorasib联合治疗的搭档是哪种药物。
关于sotorasib能否与免疫检查点抑制剂联合，目前已经有很多讨论。在某些疾病中，TKI和免疫检查点抑制剂联合治疗已被证明具有挑战性。我认为正在进行的一线试验告诉我们，答案可能是根据PD-L1水平来区分患者。KRAS G12C突变（+）且PD-L1低水平患者接受sotorasib起始治疗的获益足够；也可能是PD-L1高表达肿瘤患者接受sotorasib与帕博利珠单抗或其他PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗，这种方案的获益够多，因此不需要化疗。
我认为评估治疗方案的耐受性和找到一个有效的联合搭档是关键问题。
您对sotorasib的未来有何期待？
Dr.Johnson：一个重要的问题是一线治疗。我确实认为sotorasib能否安全有效地与免疫疗法联合存在一些问题。如果能够联合，那太好了；如果不能，那么sotorasib就降级到二线治疗。然而，adagasib在一线治疗中表现强劲，而且似乎确实能与免疫疗法联合使用。因此，如果KRYSTAL-7对adagasib的试验结果为阳性，那么我认为情况会有所不同，adagasib最终可能会用于一线治疗。
你对adagasib等其他KRAS G12C抑制剂有什么看法？
Dr.Johnson：根据PD-1和PD-L1抑制剂是否同等疗效的争议，我们了解到最重要的是一线治疗，当用于治疗新诊断患者时，这些药物非常相似。
KRAS G12C抑制剂目前已有很多，包括Revolution Medicines、基因泰克和礼来等药企都有自己的产品。也许，这个故事会像PD-1/PD-L1抑制剂一样。目前的挑战是，携带KRAS G12C突变的NSCLC患者数量有限，约占非小细胞肺癌的13%。我们如何共同合作，不稀释患者人群，联合患者和KRAS G12C靶向治疗这一领域，在临床上检验这些治疗策略？这很有挑战性，需要一些创新思维，但我认为至关重要。
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