肺癌是全球癌症死亡的首要原因，肺癌治疗研究正在取得多样性的进步。我们如何以最佳方式实施循证治疗，使所有患者都能毫不延迟地享受已确认的治疗获益？肺癌早期发现非常重要，早期检测的目标是增加可能接受根治性治疗的患者比例，从而降低肺癌死亡率。要实现这一人群的获益，必须以最佳方式进行手术切除，以期达到治愈。

 

本文作者：孟菲斯浸信会癌症中心、多学科胸部肿瘤科Osa Ogbeide，MD（左）和Raymond U.Osarogiagbon，MBBS，FACP（右）

 

 

大多数长期存活的肺癌患者是能接受根治性手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者人群。在美国，这大约占所有NSCLC患者的25%~30%；在大多数其他国家，这一比例明显更低。这就引出了一个问题：患者是否可以从根治性手术切除中获得全部获益？

 

两项试验（CALGB 140503和JCOG0802）和第三项试验的受试者分析提供了说明了这一问题的机会。最近两项改变临床实践的试验——北美CALGB 140503和日本JCOG0802比较了亚肺叶切除术和肺叶切除术治疗肿瘤≤2cm周围型NSCLC（根据第8版TNM分期为IA1和IA2期）患者的效果。这两项试验得出了相同的结论：在高度选择的患者中，接受亚肺叶切除术可获得与肺叶切除术相似或更优的生存率。

 

CALGB 140503和JCOG0802试验还揭示了患者结局的显著差异：跨试验分析显示，与日本JCOG0802研究的类似手术相比，北美CALGB 140503研究中的根治性肺癌手术似乎更危险，失败风险也更大（见表1）。[1，2]为什么？答案或可以从第三项正在进行的研究的计划外分析中获得，即辅助肺癌富集标志物鉴定和测序试验(ALCHEMIST)。[3]

 

表1.比较CALGB 140503和JCOG0802试验的关键特征和结果

 

完全切除的病理IB-IIIA期NSCLC患者被纳入ALCHEMIST进行生物标志物筛选，这是后续被纳入生物标志物指导的辅助治疗试验的初步步骤。Kehl等人在2014年8月18日至2019年4月1日纳入ALCHEMIST的2，833例患者中评估了“符合指南的手术和辅助化疗的使用率”，这些患者随后未被纳入生物标志物指导的辅助治疗试验。这项计划外分析的目的是评估手术质量和辅助治疗的使用模式

 

 

患者是否接受了解剖性手术切除？

 

患者是否接受了充分的淋巴结评估（定义为检查了至少一个肺门/肺内淋巴结和至少三个纵隔站的淋巴结）？

 

 

患者是否接受过辅助化疗？

 

患者是否接受了4个周期的铂类化疗？

 

患者是否接受过以顺铂为基础的化疗？

 

ALCHEMIST分析发现，95%的患者接受了解剖性手术切除；然而，只有53%的患者进行了充分的淋巴结清扫；57%接受了辅助化疗；44%接受了至少4个周期的铂类化疗，34%接受了以顺铂为基础的辅助治疗。[3]

 

这些结果不令人意外，即使是在美国的临床试验人群中。病理淋巴结分期质量差距是一个普遍现象，其发生率和不良结果已在多个数据集分析中被描述。业界已经做出几次努力来克服这一问题。

 

IASLC-R分类引入了一个新的类别——不确定切除R-uncertain，包括了关于淋巴结残留病变的信息，这一类别主要包括淋巴结评估不理想的人群（包括所分析的ALCHEMIST队列的47%）。[4]多个数据集分析结果显示，此类患者的生存期显著较差。[5]

 

美国外科医师学会（American College of Surgeons）目前正在推广《手术标准5.8》（operation Standard 5.8），该标准要求在癌症委员会（Commission on cancer）认定的项目中，在2021年>70%的肺癌切除术和2022年以后>80%的肺癌切除术中，结合切缘阴性、至少1个肺门或肺内淋巴结站和至少3个纵隔淋巴结站的检查。[6]遵从这一标准的益处已经在一项对美国退伍军人事务部（U.S Veterans Affairs）人群的分析中得到证实。[7]

 

关于辅助化疗的应用不足，该分析的这一发现非常适合开展探索新型辅助治疗的临床试验——证明新型新辅助治疗对改善手术切除远期结局有额外改善。虽然铂类双药联合辅助化疗的获益不大，5年总生存率仅绝对提高5%，但这一获益数据已经确立了近20年。[8]不幸的是，在未经选择的未被纳入临床试验的人群中（绝大多数肺癌患者）的结果可能比Kehl等人所描述的更糟。

 

以上结果意味着什么？需要更多的努力来减少病理淋巴结分期质量的差距。CALGB 140503和JCOG0802试验手术结局差异有多种不同的解释。值得注意的是，JCOG0802是由日本最好的机构中最好的学术型外科医生进行，而CALBG 140503更代表医疗机构和外科医生的普遍情况，比如在社区医疗机构工作的外科医生比例高（美国肺癌手术的85%在社区医疗机构进行）。同样有趣的是，这两项试验对纳入标准所要求的“术中初步病理淋巴结分期”的严格程度不同：CALGB 140503只要求冰冻切片证明肺门和两个纵隔淋巴结站未受累，而JCOG0802要求系统性或肺叶特异性淋巴结清扫。也就是说，CALGB 140503允许“不确定切除R(un)”，而JCOG0802要求所有入组患者均符合IASLC的R0切除标准。

 

 

随着IASLC第9版TNM分期的发布，R因素小组委员会可能会强调“提高肺癌手术的整体质量”，以提高手术达到更严格的R0定义（切缘阴性、系统性淋巴结清扫或肺叶特异性淋巴结清扫以及最高纵隔淋巴结没有转移）的患者比例。[9]

 

生物标志物指导的辅助疗法更有效，但同时也面临着确保所有患者都接受生物标志物检测的挑战。在接受了根治性手术的患者中，面临的巨大挑战是了解基于疾病分期无法预判的残留病变风险（CALGB 140403研究人群中，30%的IA期NSCLC患者尽管接受了“完全切除”，但仍然出现了疾病复发）。我们还需要能够识别出“仅通过手术就能真正治愈癌症的患者”；考虑到辅助化疗有5%的绝对生存获益，这可能包括目前接受辅助化疗的大多数长期生存者。[8]

 

只有针对这些重要问题开展临床试验，才能找出答案。只有回答了这些问题，我们才能在癌症生物学方面取得令人兴奋的进展。理想情况下，我认为“最好的治疗”是临床试验，因为临床试验让我们今天获得明天的治疗。

 

参考文献

 

1.Altorki NK，Wang X，Kozono D，et al.Lobar or Sub-lobar Resection for Peripheral Clinical Stage IA=2 cm Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC):Results From an International Randomized Phase III Trial(CALGB 140503[Alliance]).J Thorac Oncol.2022 Sept;17(9)Suppl:S1-S2.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.07.012

 

2.Saji H，Okada M，Tsuboi M，et al;West Japan Oncology Group and Japan Clinical Oncology Group.Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer(JCOG0802/WJOG4607L):a multicentre，open-label，phase 3，randomized，controlled，non-inferiority trial.Lancet.2022 Apr 23;399(10335):1607-1617.doi:10.1016/S0140-6736(21)02333-3.PMID:35461558.

 

3.Kehl KL，Zahrieh D，Yang P，et al.Rates of Guideline-Concordant Surgery and Adjuvant Chemotherapy Among Patients With Early-Stage Lung Cancer in the US ALCHEMIST Study(Alliance A151216).JAMA Oncol.2022 May 1;8(5):717-728.doi:10.1001/jamaoncol.2022.0039.PMID:35297944;PMCID:PMC8931674.

 

4.Rami-Porta R，Wittekind C，Goldstraw P;International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)Staging Committee.Complete resection in lung cancer surgery:proposed definition.Lung Cancer.2005 Jul;49(1):25-33.doi:10.1016/j.lungcan.2005.01.001.PMID:15949587.

 

5.Rami-Porta R，Wittekind C，Goldstraw P.Complete Resection in Lung Cancer Surgery:From Definition to Validation and Beyond.J Thorac Oncol.2020 Dec;15(12):1815-1818.doi:10.1016/j.jtho.2020.09.006.Epub 2020 Oct 13.PMID:33067147.

 

6.Available at:CoC Standard 5.8:Requirements&Best Practices–YouTube;accessed on October 29，2022.

 

7.Heiden BT，Eaton DB Jr，Chang SH，et al.Assessment of Updated Commission on Cancer Guidelines for Intraoperative Lymph Node Sampling in Early Stage NSCLC.J Thorac Oncol.2022 Aug 30:S1556-0864(22)01551-9.doi:10.1016/j.jtho.2022.08.009.Epub ahead of print.PMID:36049657.

 

8.Pignon JP，Tribodet H，Scagliotti GV，et al;LACE Collaborative Group.Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3552-9.doi:10.1200/JCO.2007.13.9030.Epub 2008 May 27.PMID:18506026.

 

9.Edwards JG，Chansky K，Van Schil P，et al;International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee，Advisory Board Members，and Participating Institutions.The IASLC Lung Cancer Staging Project:Analysis of Resection Margin Status and Proposals for Residual Tumor Descriptors for Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol.2020 Mar;15(3):344-359.doi:10.1016/j.jtho.2019.10.019.Epub 2019 Nov 13.PMID:31731014.