2023年欧洲肺癌大会（ELCC）以口头报告形式（Proffered Paper 1专场）公布了I期CHRYSALIS试验（NCT02609776）长期随访结果。^[1]《肿瘤瞭望》邀请浙江省肿瘤医院范云教授对这项研究结果予以点评。

 

I期CHRYSALIS试验正在研究amivantamab单药和联合其他药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的使用情况，在EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者队列评估了amivantamab单药治疗。体重＜80 kg的患者接受推荐的II期剂量（RP2D）1050mg，体重≥80 kg患者的剂量为1400mg。在纳入分析的114例患者中，中位年龄为62岁（范围36-84岁）。超过一半的患者是女性（61%）和亚洲人（52%）。57%的患者不吸烟，43%的患者吸烟。25%患者在基线时有脑转移。ECOG体能状态评分（PS）为0的患者占29%，ECOG PS 1患者占70%，ECOG PS 2的患者占1%。患者既往接受了2线治疗（范围：1-7），所有人接受过铂类为基础的化疗，44%接受过免疫治疗，20%接受过EGFR-TKI。

 

患者特征

 

 

在中位随访19.2个月时，amivantamab的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（95%CI:5.6-8.8），2年PFS率为13.7%；中位总生存期（OS）为23个月（95%CI:18.5-29.5），2年OS率为47.2%。

 

无进展生存和总生存

 

此外，amivantamab的客观缓解率（ORR）为37%（95%CI:28%-46%），中位缓解持续时间（DOR）为12.5个月（95%CI:6.9-19.3）。值得注意的是，amivantamab在各亚组中均显示出一致的活性，无论患者的既往治疗类型（既往接受过免疫治疗的患者ORR为42.0%，既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者ORR为52.2%），以及对既往铂类化疗的应答情况（既往铂类化疗后缓解或疾病稳定患者的ORR为36.2%，疾病进展患者的ORR为31.2%）。

 

根据既往治疗类型分析各患者亚组的疗效

 

据报道，42%的患者（n=48/114）在接受了≥12个周期的amivantamab治疗后，获得了持续的临床获益。这些患者中有13%（15例）的人仍在接受amivantamab，他们接受amivantamab的平均时间为2.6年。至数据截止日期2022年9月12日，其中7例患者无进展，8例患者在疾病进展后正在接受治疗。

 

长期获益的患者

 

基线时所有患者都需提交一份血浆样本，以进行循环肿瘤DNA分析。基线存在RAS/RAF/MEK通路变异的患者只出现在接受＜12个治疗周期的患者组中，在≥12个周期治疗的患者组中，没有存在RAS/RAF/MEK变异的患者。患者经amivantamab治疗获得部分缓解（PR）或更佳疗效与持续的临床获益相关。

 

基线时存在RAS/RAF/MEK变异与持续临床获益有关

 

研究人员进行了单因素分析，基于年龄、性别、种族、体重指数、PS评分、脑转移、吸烟状况和既往治疗情况，评估了amivantamab持续临床获益的潜在人口学预测因素。结果发现，只有ECOG PS评分为0才与持续临床获益相关。体重过轻的患者与较短的药物治疗呈现一种相关性的趋势。

 

临床持续获益的预测因素

 

 

经过长期随访，未观察到新的安全信号。在EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者组中，最常见的EGFR相关不良反应（AEs）是甲沟炎（所有级别AE，58%；≥3级，4%）、痤疮性皮炎（47%；1%）、皮疹（43%；2%）、口腔炎（25%；1%）、瘙痒（20%；0%）和腹泻（18%；4%）。最常见的MET相关AEs为低蛋白血症（39%；4%）和外周水肿（27%；1%）。

 

该药物报告的其他毒性包括输注相关反应（67%；3%）、恶心（28%；1%）、便秘（26%；0%）、疲劳（26%；4%）、呼吸困难（25%；5%）、咳嗽（21%；0%）、关节痛（21%；0%）、背部疼痛（20%；1%）、食欲下降（20%；1%）、丙氨酸转氨酶增加（18%；4%）、皮肤干燥（17%；0%）和呕吐（17%；1%）。

 

特别关注的毒性包括皮疹（89%；4%），间质性肺病（7%；0%）和静脉血栓栓塞（11%；6%）。

 

29%的患者出现了治疗相关的amivantamab剂量中断，18%的患者需要减少amivantamab剂量，与治疗相关的停药率为7%。总体来看，皮疹和输注相关反应仍然是最常见的毒性。

 

安全性

 

 

在非小细胞肺癌中，EGFR 20外显子插入突变是发生概率第三大的EGFR突变亚型。对于该患者亚组，目前可用的针对性治疗药物有EGFR/MET双特异性单克隆抗体amivantamab以及口服TKI药物mobocertinib（莫博赛替尼）。2021年5月，FDA加速批准amivantamab用于肿瘤携带EGFR外显子20插入突变且疾病在铂类为基础化疗中进展的成年NSCLC患者。这项审批是基于CHRYSALIS的早期数据，amivantamab诱导的ORR为40%（95%CI:29%-51%），该组患者（n=81）的中位DOR为11.1个月（95%CI:6.9-不可评估）。^[2-3]

 

2023 ELCC会议报道了amivantamab治疗经治EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者的长期疗效、安全性和疗效预测因素。在CHRYSALIS试验纳入的114例铂经治EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中，amivantamab使患者的中位OS达到23个月，47.2%的患者生存期超过2年。在数据截止时，15例患者仍在接受治疗，其中位治疗时间为2.6年。长期随访后的药物毒性与既往报道相似，大多数患者的不良事件（AEs）是输注相关反应和皮疹等。

 

无论是总体分析还是亚组分析结果，CHRYSALIS试验成熟后的疗效数据与最初研究结果基本一致。研究数据显示“输注相关反应”的发生率相对较高，但这与amivantamab的预期安全性结果一致，并且与最初分析报告的发生率相似。CHRYSALIS研究数据为EGFR外显子20插入突变NSCLC患者治疗带来新的机会，增加了一种基于单克隆抗体的治疗选择。为了改善个体患者的治疗获益，以避免将这种治疗方式应用于不太可能有应答的患者，未来需要探索可预测临床获益的标志物。

 

目前在III期PAPILLON试验（NCT04538664）中，amivantamab正在与化疗联合用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的一线治疗，期待后续的研究结果。^[4]

 

参考文献

 

1.Garrido P，Girard N，Cho BC，et al.Long-term efficacy，safety and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.Presented at:2023 European Lung Cancer Congress;March 29-April 1，2023;Copenhagen，Denmark.Abstract 30.

 

2.FDA grants accelerated approval to amivantamab-vmjw for metastatic non-small cell lung cancer.FDA.May 21，2021.Accessed March 29，2023.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/

 

3.Park K，Haura EB，Leighl NB，et al.Amivantamab in EGFR exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy:initial results from the CHRYSALIS phase I study.J Clin Oncol.2021;39(30):3391-3402.doi:10.1200/JCO.21.00662

 

4.A study of combination amivantamab and carboplatin-pemetrexed therapy，compared with carboplatin-pemetrexed，in participants with advanced or metastatic non-small cell lung cancer characterized by Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)exon 20 insertions(PAPILLON).ClinicalTrials.gov.Updated March 2，2023.Accessed March 29，2023.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664

 

范云教授

浙江省肿瘤医院

胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员