前言：HER-2第20外显子插入突变的治疗存在极大的临床挑战，近期，JTO杂志公布了波奇替尼一线治疗这部分患者的疗效及安全性数据。

 

 

 

2~5%的非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变，这一突变可导致酪氨酸激酶域结构的变化，现有的TKI类药物无法与其结合，难以发挥作用。近期，FDA已加速批准了针对HER-2的抗体耦联药物DS-8201在这部分患者中的应用。波齐替尼是一款口服的泛HER家族抑制剂，可阻断HER-2第20外显子的插入突变并导致细胞的凋亡、增殖抑制。ZENITH20研究是一项多队列临床试验，旨在评估波奇体尼在携带HER-2或EGFR突变的初治或经治非小细胞肺癌患者中的疗效。队列2纳入了经治且携带HER-2插入的NSCLC患者，给予16 mg，口服，每日一次的波替尼治疗后，ORR和DCR分别为27.8%和70%，74%的患者出现瘤体缩小。在队列2中，波奇替尼的安全谱与其他EGFR-TKI类药物相似。既往一项I期临床研究中发现，给予16 mg，口服。每日一次的波奇替尼，在口服后1~3小时达峰，半衰期为5.8小时。进一步比较16 mg，口服，每日一次与8 mg，口服，每日两次的剂量相比，后者具有更好的稳态血药浓度，且由于安全性主要和峰浓度有关，因此，每日两次治疗可降低峰浓度，并进一步改善安全谱。因此，在队列4中，16 mg，口服，每日一次和8 mg，口服，每日两次同时开展。本研究报道了在这项多队列研究中，队列4的结果。

 

 

该研究是一项II期、开放标签、多中心、全球临床试验，旨在评估波奇替尼在不同治疗背景非小细胞肺癌患者的疗效。队列4纳入初治且携带HER-2插入非小细胞肺癌患者，年龄≥18周岁，稳定性脑转移患者允许入组，符合入组标准的患者给予16 mg，口服，每日一次或8 mg，口服，每日两次的研究药物治疗。2020年2月，16 mg，口服，每日一次的剂量组关闭，而8 mg，口服，每日两次的剂量开启。主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点为DCR、DOR、中位PFS和中位OS。

 

一般特点：最终，从2018年8月至2021年12月，共计80例患者入组，每日一次和每日两次组分别入组47例和33例患者，9例患者在数据分析时仍然接受研究药物治疗，全组患者中位年龄60.5岁，51%的患者为女性，68%的患者PS评分0-1分，99%的患者病理类型为腺癌。

 

患者基线特点

 

疗效：在全分析人群中，独立评审委员会评估的ORR为39%，包括1%的CR和38%的PR，另有34%的患者评估为SD，DCR为73%，80%的患者瘤体出现不同程度缩小，另有16%的患者在首次疗效评估前脱落，中位随访时间7.6个月，中位至响应出现时间为29天，中位DOR和中位PFS分别为5.7个月和5.6个月。在每日一次和每日两次组，ORR分别为45%和30%，DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月，中位DOR分别为5.7个月和未达到(随访时间较短，中位随访时间3.7个月)。

 

患者瀑布图

 

安全性：全组有99%的患者出现任何级别全因以及治疗相关不良反应，3度以上全因不良反应发生率为83%，3度及以上治疗相关不良反应发生率为为71%。其中，最常见的3度及以上治疗相关不良反应包括皮疹43%，每日一次和每日两次分别为45%和39%；口腔黏膜炎19%，每日一次和每日两次分别为21%和15%；腹泻18%，每日一次和每日两次分别为15%和21%；1例患者出现5级肺炎，5%的患者因不良反应而导致永久性治疗终止，分别有75%和88%的患者因不良反应需要降低剂量或治疗中断。

 

患者安全性数据

 

 

这是最大的前瞻性临床研究，以评估波奇替尼在初治非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，ORR的95%的置信区间下限超过了预设的20%的显著性水准，因此研究达到主要终点。目前，DS-8201被美国FDA批准治疗HER-2突变的非小细胞肺癌患者，ORR为58%，然而没有大规模前瞻性临床研究验证该药一线治疗HER-2突变非小细胞肺癌患者，这部分患者的一线治疗仍存在巨大的未被满足的需求。既往研究发现，针对这部分患者，一线给予含铂双药治疗的中位PFS为5.9个月，而达可替尼这款泛HER家族抑制剂治疗这部分患者的中位PFS仅为3个月，ORR仅为0~14.8%。在队列4中，两组的疗效及安全性未观察到明显的差异，尽管16 mg，口服，每日一次剂量组相较于8 mg，口服，每日两次剂量组的峰浓度更高，但由于样本含量较小，导致临床药理学与临床观察到的数据不一致。队列4所观察到的药物不良反应与既往二代药物的不良反应类似，皮疹、腹泻、口腔黏膜炎是更为常见的不良反应。研究中，出现1例5级不良反应，这例患者合并多种并发症以及存在较大的肿瘤负荷。尽管波齐替尼可以导致肺炎可能，但由于患者存在呼吸衰竭、肺部感染、疾病进展，对于因果关系的判断造成了影响。HER-2插入具有不同的类型，在队列4中，不同插入类型的患者均可以从波奇替尼的治疗中获益。

 

当然这项研究存在几个缺点：首先，这是一项单臂临床研究并没有随机化的过程；其次，每日两次治疗组入组患者随访时间较短，时间依赖性变量的数据暂时无法分析；最后，检测结果均是基于当地实验室进行，存在一定的异质性。

 

▌参考文献：

 

DOI：10.1016/j.jtho.2023.03.016