编者按：在刚刚结束的第18届St.Gallen国际乳腺癌大会（SGBCC 2023）上，Monica Morrow教授和Orit Kaidar-Perso教授围绕“新辅助系统治疗后残余淋巴结病变应选择腋窝淋巴结清扫还是放疗”展开精彩的辩论。《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科郭宝良教授，从当前的循证医学证据及未来研究方向，对此问题进行鞭辟入里的解析。

 

Debate II：Axillary dissection versus axillary radiation for residual nodal disease after neoadjuvant systemic therapy

辩论II：新辅助系统治疗后残余淋巴结病变应选择腋窝淋巴结清扫还是放疗

 

本次辩论话题II是关于新辅助系统治疗后残余淋巴结病变，应该选择腋窝淋巴结清扫还是放疗？来自美国纪念凯瑟琳医院肿瘤外科的Monica Morrow教授和以色列拉舍巴癌症中心放射肿瘤科的Orit Kaidar-Perso教授分别对选择腋窝淋巴结清扫和放疗进行观点分享。

 

Monica Morrow教授强调腋窝淋巴结清扫联合放疗是新辅助治疗后淋巴结残留病变的标准治疗，被NCCN指南和ESMO指南优先推荐。如改变现有治疗标准需从三个层面探讨：（1）现有的标准治疗预后足够好提示有降阶梯可能；（2）新的治疗有高水平证据改善预后；（3）新的治疗有高水平证据等效现有标准同时并发症较少。

 

 

对于腋窝清扫联合淋巴结照射的疗效，NSABP B17/B24联合分析显示新辅后保乳腋结阳性人群同侧乳腺和区域复发显著增多，50岁以下者更为显著；全乳房切除人群腋结阳性T3期肿瘤同侧乳腺和区域复发显著增多。B18/B27联合多变量分析证实乳房切除后乳房达到pCR的患者如腋结残留，局部区域复发风险升高4.48倍，接受保乳手术的升高2.3倍。纳入9项研究4000多例患者的荟萃分析多变量分析显示新辅助后腋结阳性，特别是3个以上淋巴结受累的，局部区域复发的风险比增加，如合并其他风险因素则10年局部复发风险至少20%或更高。德国乳腺癌研究组纳入9项研究10000名患者进行荟萃分析，非pCR人群与局部复发风险显著增高达3倍以上，在TNBC、HER2过表达的患者更为明显。最新的加拿大研究纳入1000例患者，92%的患者接受蒽环和紫杉，HER2过表达患者均接受靶向治疗，85%的患者接受PMRT（乳腺癌术后放疗），结果发现腋结阳性的患者局部复发的风险比为7倍。可见目前标准治疗的结果并不是很好，还不能成为治疗降级的的理由。

 

对于新辅助治疗后腋结残留如果不进行腋窝淋巴结清扫，放疗能否取得好的或同等疗效，目前Alliance和TAXIS两项研究正在进行中。初始手术的早期乳腺癌AMAROS和OTOASOAR两项研究中放疗和腋清扫达到同等疗效，但初始手术和新辅助治疗后残留肿瘤负荷差异显著，初始手术的两项研究额外阳性淋巴结约33%和39%，而新辅助治疗后ACOSOGS Z1071研究有59%的额外阳性淋巴结。在MSKCC的大型前瞻性队列中，有62%的额外残留，研究人群完全不同而不能类推。应用美国国家癌症数据库行回顾性倾向匹配研究，观察T1-T3ypN1人群腋清扫的价值，发现腋清扫较单纯SLN组生存有统计学意义的显著改善，风险比为1.74。

 

应用影像学检查能否准确评估残留腋结的负荷，筛选出残留腋结疾病负担不同的患者。SNFNAC研究对经活检证实淋巴结阳性患者在新辅助治疗前后进行超声评估，行SLNB和ALND手术，证实超声检查假阴性率高达47%。MSKCC使用MRI评估腋窝残留肿瘤负荷，初始异常新辅后恢复正常的患者三分之一术后仍有淋巴结转移。

 

总之，新辅后腋结残留在最大限度的系统治疗下仍与局部区域复发密切相关，降级治疗并不能提高局部控制率。没有高水平的证据支持取消腋窝清扫术，从前期手术试验中推断数据是不合适的。现有的影像学检查不能可靠地识别新辅助治疗后的淋巴结疾病状态，无法满足临床需求。因此，在2023年新辅助治疗后腋窝清扫术仍然是治疗残留淋巴结疾病的标准。

 

Orit Kaidar-Perso教授的题目是“不要因为一棵树错过整片森林”，主要提出三个论点：（1）放疗可以治疗结节性疾病；（2）初次全身治疗后残留的疾病对放疗没有更多的抵抗力；（3）不要因为一棵树而错过整片森林。

 

 

放疗可以治疗肿瘤，乳腺癌也不例外。对仅接受放疗无系统治疗的研究进行回顾分析，临床腋结阴性的四项随机对照试验纳入4231例患者随访5-25年，手术患者有40%的阳性淋巴结，75%的局部复发发生在2年内。结果显示与ALND相比，放疗的局部复发率较低，总生存和远处转移无差异。临床腋结阳性的四项随机对照试验纳入1435例患者随访5-25年，手术患者有75%~100%的阳性淋巴结，90%的局部复发发生在5年内。结果类似乳房切除术后增加放疗可降低局部复发率，总生存和远处转移无差异。NSABP B04研究证实腋结阳性亚组放疗和腋窝淋巴结清扫在远处转移和局部区域复发方面没有差异，不同于以往的Halsted理论，腋结状况非远处转移的预测因子。通过不同的剂量、方案和技术分析治疗阳性淋巴结，发现一系列的辐射剂量可以控制阳性淋巴结。NSABP B04质量保证报告表明即使阳性淋巴结可能也不需要进行额外的加大辐射剂量，该结论获即将公布的EBCTCG2005荟萃分析结果支持。放疗体积和计划技术与以往试验不同，会根据成像来确定目标体积和危险器官，在新的研究如TAXIS正在实施。新的辐射技术可以更好地定义辐射体积、风险器官和质量保证，用更少的毒性实现更好的疾病控制，目前已经应用放疗处理无法手术的转移淋巴结，如内乳、III-IV水平和颈部淋巴结。新辅助治疗后PET-CT检查发现累及胸肌后淋巴结的，放射治疗同样可以发挥作用。

 

对于新辅助后腋结阳性人群放疗的绝对获益是相似的，提示新辅助治疗耐药并不是对放射治疗耐药，而一些药物治疗的研究显示获益不多。

 

James E Devitt教授提出乳腺癌的治疗是否因为一棵树错过了森林。如果只关注乳房区域病变，就会错过癌症生物学特性和宿主免疫等，这些对于局部和全身复发都很重要。未达PCR患者预后不好，但实际很多相关因素，如年龄、初始分期、新辅后分期、不同水平腋窝淋巴结累及状况、组织学分级、分子亚型等等，与局部、远处复发和生存相关。如TNM临床分期包括影像学，PET-CT能发现不可触及的残留病变，不能仅凭PCR判断好坏。分子亚型管腔型、三阴性、HER-2过表达非pCR的意义不同，还有具体病理组织学形态等。

 

 

以往研究虽有长期随访但和现今观念有所不同，如初始治疗Z0011、AMAROS研究忽略影像学检查；新辅后肿瘤分级、Ki-67、基因检测、年龄等；腋窝淋巴结清扫对CDK4/6抑制剂选择的影响；新辅后腋结标记等等。在MDT经常讨论的一些患者没有PCR并不意味着化疗耐药，仅提示肿瘤对化疗不敏感，反应并不等于预后。荷兰的MARI研究根据PET-CT监测淋巴结的数量和反应来决定局部处理，80%的患者豁免ALND，仅31%的腋结残留病变患者行ALND。RAPCHEM研究旨在通过风险分层实现新辅后放射治疗的降阶，实际低风险组有更多的40岁以下患者，56%TNBC、HER-2、更多的组织学分级三级（对新辅助反应敏感和更高的pCR），实际高风险组更多为60岁以上、80%管腔型、更多组织学分期1-2级（对新辅助反应敏感性较差）。高危人群非计划分析显示，那些接受腋窝淋巴结清扫术的患者有更多的局部区域复发，但总生存率明显较低。三项URTC试验，系统治疗能够有效减少局部区域复发。另外包括TN、肿瘤基因组、免疫组学的新基因组测试数据提示非PCR并不一定意味着预后不良。残留疾病不是一种疾病，应通过风险和获益评估进行个体化治疗。反对Halstedian的做法，对所有腋结残留疾病进行ALND。

 

 

乳腺癌发生腋结转移的患者预后相对不佳，特别是接受新辅助治疗后腋窝淋巴结仍有转移的患者预后更差。根据腋窝淋巴结状况进行预后评估和治疗决策，新辅助治疗后有残留病变的患者换用非交叉耐药强化能够改善生存，在不同的分子亚型都取得了一定进展。早期临床腋结阴性的乳腺癌腋窝局部处理SLNB已取代ALND成为评估标准，若阴性患者可免除ALND，SLNB 1-2阳性符合Z0011研究入组人群的也可免除ALND。对于初始临床腋结阳性的乳腺癌患者可以通过新辅助治疗实现腋窝降期达到豁免ALND，然而对于新辅后SLNB尚有诸多问题，若SLN仍有腋结转移的患者还不能豁免ALND。2019年St.Gallen共识投票出现部分变化，认为接受新辅助治疗后行SLNB结果低负荷的ITC或单个微转移可免除ALND，在符合新辅后SLNB限定条件下认为放疗可以替代腋清扫。本命题实际是放疗能否取代腋清扫联合放疗，假设这部分人群减少腋窝手术范围不影响局控和生存，还能够改善局部症状和提高生活质量，将是乳腺癌新辅助治疗后临床局部治疗的革新，但仍存在一些问题需要深入探讨。

 

新辅助治疗后SLNB阳性后续腋窝淋巴结状况的评估及对后续治疗的影响。相对于初始手术cN0患者SLNB1-2+后续残留淋巴结比例，经新辅助治疗cN1转cN0患者SLNB1-2+后续残留淋巴结的比例可能性更高，实际上已经得到现有临床研究的证实。新辅助后若仍有腋结残留是否能够通过放疗获得局控，还没有经过临床验证，Alliance11102和TAXIS两项研究正在进行中，因此放疗能否代替ALND达到局控和不影响生存尚无定论。目前通过新辅助治疗cN1转cN0行SLNB阴性患者中局部复发比例较低，生存数据还很少验证不足。后续额外淋巴结阳性残留可能会导致部分人群分期发生变化、后续治疗改变，如治疗不足可能会导致局部控制和DFS、OS受损，临床实践对这个问题应给予足够重视。另外，影像学评估能否准确预测新辅后腋窝淋巴结状况是目前的热点问题，如果准确预测无残留或低负荷如ITC、微转移，对临床研究和实践都有较大的帮助。较以往单独的超声检查，MRI检查在大部分医院新辅助治疗也进入常规检查，也显示出一定的优势。PET-CT功能学成像检查对新辅助疗效的评估近年也正在展开，根据治疗反应调整治疗策略符合当前的治疗理念，能否进一步提升腋窝淋巴结评估的准确性值得期待。

 

后续治疗对局部残留病灶的影响。新辅助治疗研究进展显著，主要表现为新辅助治疗方案的优化和后续改变治疗策略采用非交叉耐药药物强化治疗。与本话题相关的新辅后强化临床试验，如Creat-X研究、Katherine研究、Monarch E研究、Olympia A研究在不同的分子亚型和gBRCA突变人群的治疗均取得了不同程度的生存改善。从药物作用的角度看，后续强化完全有可能对残留腋结发挥作用。但的确这些研究腋结评估的信息不是很完善，比如Monarch E等试验中腋结的信息是否来自SLNB还是ALND没有单独的说明，是否可能包含腋结阳性残留的人群，此类人群的局部复发和生存符合本辩题的场景。目前新辅后对于cN1转cN0患者SLN阳性患者还不能豁免ALND，强化治疗还不能作为局部降阶处理的依据，但并非没有前景，强化系统治疗的加持下联合放疗对负荷较小的疾病可能达到较好地局控，值得进一步临床研究验证。

 

残留腋结对放疗敏感性的问题。新辅助治疗方案包括化疗、联合靶向或免疫治疗均为药物的不同组合，残留腋结病灶意味着对药物治疗的不敏感。放疗作为不同作用机制的治疗手段与药物的不敏感相关性不大，以往临床实践中新辅助或解救治疗中也的确有药物无法控制情况下启用放疗成功缩瘤的案例，提示放疗可能有用武之地。随着放疗技术手段的进步，对目标病灶的杀伤作用更强更有效。特别是后续强化治疗的介入，如Parp抑制剂对DNA损伤的作用可能与放疗存在协同效应，理论上放疗可能放大辅助免疫治疗的效应，如何进一步筛选合适人群优化治疗需要后续研究探讨。

 

总之，新辅助治疗后腋结阳性残留豁免ALND还没有明确的数据，不行ALND会造成腋窝淋巴结状态评估的缺失，导致对术后强化治疗的决策改变，对预后生存产生影响。新型药物的强化治疗的介入能否对残留腋结发挥作用，能否协同放疗达到理想的局控引发思考。放疗技术手段的进步和精准提高，在低负荷残留疾病的情况下有可能达到理想的局控目的。残留腋结的判断是困难的，很多微小的转移是检测不到的，通常接受新辅助治疗的肿瘤负荷较大，在没有证实通过放疗控制的残留肿瘤之前，还不能免除腋清扫。进行中的研究Alliance11102和TAXIS的结果公布前临床实践豁免ALND应慎重对待，日常MDT临床工作模式下需要综合评估患者的预后风险，正确对待腋清扫和放疗的选择。

 

郭宝良教授

哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺科

主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委

中国临床肿瘤协会肿瘤心脏病学专委会

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员

中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员

黑龙江省医学会乳腺疾病分会秘书长

黑龙江省医学会乳腺疾病分会青委会主任委员