现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第11期，两位教授为大家带来“恶性浆膜腔积液中的cf-DNA检测EGFR基因突变的可行性”的研究解读，该研究全文已经发表于JAMA Oncology杂志。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第11期，两位教授为大家带来“恶性浆膜腔积液中的cf-DNA检测EGFR基因突变的可行性”的研究解读，该研究全文已经发表于JAMA Oncology杂志。
研究摘要
恶性浆膜腔积液中的cf-DNA检测EGFR突变的可行性
研究背景：EGFR基因突变检测常受限于组织标本不足，外周血ct-DNA作为重要补充虽然具有较好的特异性但敏感性不足。基于恶性浆膜腔积液中的cf-DNA检测EGFR突变可以优化患者分子检测并避免不必要的再活检。本研究旨在前瞻性评估dd-PCR方法检测恶性浆膜腔积液样本中EGFR突变的可行性。
研究方法：在这项前瞻性研究中，研究者纳入晚期且接受胸腔穿刺或心包穿刺的NSCLC患者，存在恶性浆膜腔积液，根据患者既往接受治疗的情况分为初治(队列1)及TKI经治但未接受过奥希替尼治疗(队列2)。恶性浆膜腔积液中的DNA基于dd-PCR方法进行检测并与组织/细胞块中的检测结果进行比较，计算敏感性、特异性及一致性。
研究结果：共计171例患者入组，女性占比为51%，队列1和队列2分别入组104例和67例患者。在队列1中，37%的患者EGFR突变阳性。基于恶性胸腔积液检测EGFR的敏感性、特异性及一致性分别为97%、97%和97%(κ=0.94，P＜0.001)，与外周血74%的敏感性相比更优(P＜0.001)；在队列2中，38%的患者检测为T790M突变阳性，基于恶性浆膜腔积液检测T790M突变的敏感性、特异性及一致性分别为87%、60%和70%(κ-0.42，P=0.004)，细胞块中，仅有25%的患者检测到T790M突变，低于恶性浆膜腔积液51%的比例。
研究结论：在这项诊断性研究中，基于恶性浆膜腔积液可准确检测EGFR突变，基于恶性浆膜腔积液可以较当前推荐的细胞块检测到更多的T790M突变。研究结果提示，恶性浆膜腔积液cf-DNA检测可以作为外周血的有效补充。
研究解读
韩宝惠教授：明确患者驱动基因突变状态是进行后续治疗的重要前提，遗憾的是，由于部分患者缺少足够的标本或耐药后拒绝再次活检，基于组织的检测有时并不可行；此外，由于肿瘤的异质性，单纯穿刺仅能反应穿刺位置肿瘤的突变情况而无法反应肿瘤全貌，因此，可能漏掉部分突变阳性的患者。随着液体活检技术的普及，这一限制得到了一定程度的解决。此外，液体活检中的DNA可能来自肿瘤的各个位置，因此，从这个角度讲，液体活检可能会发现组织检测漏掉的部分患者。实际上，既往一项中心、研究者发起的单臂、II期临床研究，探索了基于血液筛查T790M突变的可行性及给予奥希替尼的疗效，结果发现，基于Cobas评估T790M突变阳性患者接受奥希替尼治疗的ORR为55.1%，DCR为93.9%，52例经Cobas或dd-PCR方法评估为阳性的患者，ORR和DCR分别为53.8%和92.3%，14例患者同时接受了组织及外周血检测，其中9例患者组织检测阴性而外周血检测阳性，这9例患者中，5例患者从奥希替尼的治疗中获益。
基于外周血检测结果选择奥希替尼治疗
而在一代药物治疗中，液体活检同样可以提供重要的治疗依据。在一项前瞻性、单臂临床研究中，研究者纳入组织病理学诊断为肺癌，但病理类型不明的患者，患者血浆EGFR基因检测携带19del或21L858R突变，入组后给予一代靶向药物治疗。结果发现，在入组的116例患者中，ORR为52.6%，中位PFS和中位OS分别为10.3个月和23.2个月，与历史对照数据基本类似。
当然，除了外周血以外，液体活检的来源也越来越丰度，除了传统的血液及本文提及的恶性浆膜腔积液，脑脊液、尿液、唾液等也有相关研究；除了检测DNA外，基于外泌体的检测同样也有研究，但目前这些结果仅仅处于早期的科学研究阶段，尚无法投入到常规的临床诊疗工作中。
钟华教授：液体活检技术除了作为组织的补充外，ct-DNA的动态清除还可以作为评估预后、判断患者长期获益的指标。
疗效评估：早在FASTACT-2研究中，研究者就将第8周时候的ct-DNA清除的数据用于辅助评估疗效，在首次影像评估为PR且8周时ct-DNA未能检测到的患者，93%的患者在第16周时PR仍然持续，中位响应持续时间为14.9个月，而在疾病评估为SD且第8周ct-DNA未能检测到的患者，28%的患者在16周时评价为PR。
预警耐药：既往一项研究收集了28例患者的共计103份血液样本，结果显示，4周检测时，ct-DNA消失与较好的PFS(HR=5.47，P=0.02)和OS有关(HR=5.46，P=0.02)，ct-DNA升高可较影像学提前170天(5.7个月)发现疾病进展。
预警复发：在术后复发监测及预警方面，液体活检同样大有可为。既往一项研究纳入82例手术切除的I期肺腺癌患者，并动态收集患者的外周血进行二代测序，分析ct-DNA清除与患者预后的关系，结果发现，经过中位22.83个月的随访后，67例术后cf-DNA阴性的患者中，只有2例出现复发，15例cf-DNA阳性的患者中，3例出现复发，差异有统计学意义(P=0.04)，相应的阳性预测值和阴性预测值分别为0.20和0.97。多因素分析发现，术后cf-DNA检测阳性的患者，其疾病复发风险是阴性患者的8.5倍。
ct-DNA与患者预后的关系
目前，液体活检在临床诊疗的方方面面显示了良好的应用前景，而如何提高其敏感性及准确性，尤其是提高早期患者的诊断效能，是接下来需要重点解决的问题。
▌参考文献：
DOI：10.1001/jamaoncol.2022.6109
京公网安备 11010502033352号