可切除食管癌的治疗策略是以手术为主的综合治疗，新辅助同步放化疗或新辅助化疗是当前标准的新辅助治疗方案。2023年5月6~9日在美国洛杉矶召开的第103届美国胸外科协会（AATS）年会上，上海市胸科医院李志刚、刘俊教授团队的NICE研究获得主席甄选奖（Presidential Abstract Recognition Award），最新结果震撼寰宇——该研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗的“去放疗”新辅助治疗方案使Ⅲ期局部晚期食管鳞癌患者的2年OS率达到史无前例的76.9%！
编者按：可切除食管癌的治疗策略是以手术为主的综合治疗，新辅助同步放化疗或新辅助化疗是当前标准的新辅助治疗方案。2023年5月6~9日在美国洛杉矶召开的第103届美国胸外科协会（AATS）年会上，上海市胸科医院李志刚、刘俊教授团队的NICE研究获得主席甄选奖（Presidential Abstract Recognition Award），最新结果震撼寰宇——该研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗的“去放疗”新辅助治疗方案使Ⅲ期局部晚期食管鳞癌患者的2年OS率达到史无前例的76.9%！这引发了业界的思考：放疗在食管癌新辅助治疗中何去何从？《肿瘤瞭望》特邀NICE研究组成员、上海市胸科医院放疗科刘俊教授进行深入分析。
中国食管鳞癌标准新辅助治疗：仍陷困境！
《肿瘤瞭望》：我国食管癌约90%为食管鳞癌，当前可切除食管鳞癌新辅助治疗面临哪些临床困境？
刘俊教授：对于可切除局部晚期食管鳞癌患者，目前的标准治疗是新辅助同步放化疗或新辅助化疗，并在2022年CSCO指南中作为1类证据推荐。然而，目前我国食管鳞患者接受新辅助同步放化疗的比例仍然较低，在临床实践中，我国食管癌新辅助治疗仍面临一些临床困境，包括：第一，患者和临床医生可能担心新辅助同步放化疗本身所带来的毒副反应；第二，尽管CROSS研究、NEOCRTEC5010研究均取得了不错结果，但还有相当一部分患者在术后出现复发或转移；第三，临床实践中，我国食管鳞癌患者中，即使是可切除局部晚期患者，也有相当一部分患者的瘤床负荷较大，淋巴结转移范围较大，这类患者新辅助放化疗的毒副反应相对明显，从而给我们进行新辅助同步放化疗带来很大困难。
新辅助免疫联合化疗2年OS率获历史新高：原因何在？
《肿瘤瞭望》：NICE研究是一项卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的单臂Ⅱ期临床试验。您如何评价该研究结果？该研究获得优异结果的原因是什么？
刘俊教授：NICE研究初步结果已发表于2022年的ImmunoTherapy of Cancer杂志（IF 13.751），当时发表的结果提示，近期的病理完全缓解（pCR）率达到了39.2%。今年在AATS上发表的数据显示，2年OS率达到76.9%，2年DFS率为65.2%。NICE研究入组的人群是多站淋巴结转移的可切除局部晚期食管鳞癌患者，既往这部分患者的整体预后非常差，因此，对于我们研究者来说，NICE研究达到的结果非常令人满意。
探究NICE研究取得如此优异疗效的原因，这与我们采用的研究方案密切相关。对于晚期食管鳞癌，采用卡瑞利珠单抗联合化疗（紫杉醇和顺铂）的ESCORT-1st研究取得了非常好的数据，ORR达到72.1%，NICE研究同样采用了卡瑞利珠单抗联合化疗方案，不同之处在于NICE研究采用了剂量密集型化疗方案，即白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2+卡铂的周剂量方案。设计NICE研究方案时，我们参考了采用剂量密集型周剂量化疗方案并取得不错结果的晚期肺鳞癌KEYNOTE-407研究，以及乳腺癌领域的一个剂量密集型化疗方案，并综合自己的临床研究，最终设计了NICE方案——卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇加卡铂周剂量化疗方案，确实取得了非常不错的结果。NICE研究结果已经证明新辅助免疫联合化疗给中国食管鳞癌患者带来较大获益。
NICE研究之后，食管癌新辅助免疫联合化疗成为研究热点，多项临床研究重复了NICE研究的结果。尽管国内各研究的整体方案（所使用的免疫药物、联合的化疗方案）可能存在差别，但绝大部分研究结果都证实了新辅助免疫联合化疗可给食管癌患者带来巨大优势。
放疗在食管鳞癌新辅助治疗中的作用：可否“刀枪入库，马放南山”？
《肿瘤瞭望》：NICE研究中免疫治疗联合化疗的pCR率达到39.2%，且2年OS率和2年DFS率分别达到76.9%和65.2%。可以看到，将免疫治疗引入新辅助治疗后，同样达到了优异疗效。食管鳞癌新辅助治疗是否可以“去放疗”？您认为放疗在新辅助治疗中的作用是什么？
刘俊教授：到目前为止，无论是CSCO指南还是NCCN指南和ESMO指南，新辅助同步放化疗仍是可切除局部晚期食管鳞癌的标准治疗方案。然而，该标准方案遭遇到很大挑战。
日本的JCOG 1109研究以及我国复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队的CMISG1701研究都是对比食管鳞癌新辅助化疗和新辅助同步放化疗的研究。JCOG 1109研究结果证明，与CF两药联合的新辅助化疗相比，DCF的三药联合方案具有明显优势，然而，新辅助同步放化疗（放疗+CF）与CF相比并未达到统计学上的优势。
另外，在JCOG 1109研究中取得优异结果的DCF方案未必能在中国食管鳞癌患者中获得重复的临床数据，因为中国食管鳞癌患者特征与日本患者的特征存在较大差异：
第一，患者的耐受性不同。ESCORT-1st研究、KEYNOTE-590研究、CheckMate-648研究等近期的免疫治疗相关研究提示我们，中国患者ECOG PS为1的占比较大（约80%），而日本ECOG PS为1的患者比例约50%，因此，中国和日本患者对三药联合的DCF强化疗方案的耐受性有很大区别。
第二，到目前为止，中国尚无非常好的新辅助DCF三药联合方案的数据。事实上不同种族人群对化疗的疗效可能存在区别。回顾以日本患者为主的ATTRACTION-3研究，二线单药化疗的ORR为22%，而中国的ESCORT研究中二线单药化疗的有效性仅6.4%。因此，JCOG 1109研究中DCF方案的优异结果能否复制到中国患者尚待探索。
我们需注意到，包括NICE研究在内的一系列免疫联合化疗的研究数据都是基于Ⅱ期研究数据，到目前为止尚无大型Ⅲ期临床研究数据能够支撑新辅助免疫联合化疗替代新辅助同步放化疗。我个人认为，目前在可切除局部晚期食管癌患者中实施去放疗方案可能还为时过早。
食管鳞癌新辅助治疗中放疗适用人群及注意事项：唯谨细行
《肿瘤瞭望》：对于局部晚期食管癌，怎样确定哪些患者适用含放疗的新辅助治疗方案？在进行新辅助放疗时，需要注意的问题是什么？
刘俊教授：NICE研究已经证实，对于肿瘤负荷较大、临床淋巴结转移度非常高的食管鳞癌患者，免疫联合化疗可能是一种非常好的新辅助治疗方案。
我建议对可切除局部晚期食管鳞癌患者进行分层治疗。肿瘤范围相对局限的患者接受新辅助同步放化疗可能会取得较好疗效。这一患者人群放疗的靶区范围相对较小，患者的毒副反应、对患者治疗接受度的影响以及患者受手术的影响就相对较小。因此，这部分患者可能是新辅助同步放化疗的优选人群。
对食管鳞癌患者进行新辅助同步放化疗时需注意如下问题：
第一，放疗范围不宜过大，否则患者的毒副反应相对也较大。JCOG1109研究新辅助同步放化疗组取得了不错的近期疗效数据（包括pCR率、R0切除率），且最终随访数据显示，新辅助同步放化疗组死于食管癌本身的比例最低，而死于非食管癌因素的比例最高，这提示我们需特别注意所设计的放疗靶区不宜过大。
第二，需注意可能与放疗范围密切相关的几种毒副反应：心律失常、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、吻合口漏。对于患者淋巴结转移程度较高或放疗靶区较大的患者，不建议采取新辅助同步放化疗。
第三，对食管癌患者采取免疫联合放疗时，放疗范围也不宜过大。关于该疗法目前尚存在较强的不确定性。一些回顾性数据显示，新辅助免疫联合化疗的3~4级治疗相关不良事件高于新辅助同步放化疗。
第四，需注意保护淋巴细胞。我们在设计放疗靶区时，还需要考虑是否与免疫治疗联合。为了减少放疗对免疫细胞的负面影响，需要尽可能避免不必要的淋巴结和骨髓的照射。
食管癌新辅助治疗未来探索：众星拱北，不停步履
《肿瘤瞭望》：未来，食管癌新辅助治疗有哪些探索方向？请分享您团队的研究进展。
刘俊教授：食管癌新辅助治疗有如下几个探索方向：
第一，免疫治疗、放疗、化疗在食管癌新辅助治疗中如何排兵布阵。食管癌新辅助免疫治疗是当前研究热点，而免疫治疗、放疗、化疗均是食管癌新辅助治疗中可以选择的武器，如何将三者有机结合、排兵布阵是我们一直探讨的方向。
第二，放疗的范围。在进行新辅助治疗时，放疗靶区的确定一直是放疗科医生非常关注的重要问题。放疗靶区过大，患者的毒副反应就可能较大。
第三，新辅助治疗方案的毒副反应问题，包括新辅助DCF三药方案的毒副反应，以及免疫联合放疗、免疫联合化疗或联合同步放化疗的毒副反应。
第四，如何应用有效的生物标志物预测疗效，并选择优效治疗人群。
目前，我们团队在食管癌新辅助治疗方面的探索如下：
①NICE-2研究：该研究由放疗科与外科团队合作开展，包括三个治疗队列：新辅助免疫联合化疗、新辅助免疫联合同步放化疗、新辅助同步放化疗。NICE-2研究整体进展顺利，预计今年完成入组。NICE-2研究结果将很大程度上告诉我们哪一种新辅助治疗方案可能对可切除局部晚期食管癌患者更有优势。
②NICE-RT研究：该研究为前瞻性Ⅱ期临床研究，由放疗科团队开展。研究主要就新辅助放疗的靶区和剂量展开探索。目前该研究已经开始入组患者。我相信NICE-RT研究结果将在很大程度上告诉我们食管癌新辅助放疗更为合适的放疗靶区和放疗剂量。
刘俊
上海市胸科医院放疗科副主任医师，医学博士
上海市抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会第四届委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会放疗分会食管学组委员
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）食管癌专业委员会委员
中华医学会放疗分会营养学组委员
肿瘤防治联盟立体放疗专委会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员，放疗学组组长
美国ASCO会员
上海市科委评审专家
JCO杂志中文版食管癌专刊编委
美国密歇根大学访问学者
从事肿瘤放射治疗专业20余年，在恶性肿瘤放射治疗特别是肺、纵隔、气管和食管等胸部肿瘤的放射治疗以及综合治疗方面积累了丰富的临床经验。目前主要专注于食管癌的同期放化疗、术后辅助放疗、新辅助放化疗以及免疫治疗的临床研究。
参与多项国内外多中心合作课题研究，主持包括上海市科委课题和NICE研究在内的多项IIT课题，近5年来多次受邀在国际会议口头发言及壁报交流。以第1作者身份在包括Journal for ImmunoTherapy of Cancer等国内外学术期刊上发表论文十余篇。参与《肺癌》第3版等国内著作编写6部，曾参与2015年版国际抗癌联盟（UICC）治疗手册食管癌放射治疗部分编纂工作。
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