2023年第17届恶性淋巴瘤（ICML）国际会议于6月13-17日在瑞士卢加诺举行。作为恶性淋巴瘤领域最大的国际会议，全球淋巴瘤专家共聚一堂，分享、探讨最前沿的研究成果。《肿瘤瞭望》在会议现场，特别邀请到中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心易树华教授，就慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的重磅研究，进行深入解读。
编者按：2023年第17届恶性淋巴瘤（ICML）国际会议于6月13-17日在瑞士卢加诺举行。作为恶性淋巴瘤领域最大的国际会议，全球淋巴瘤专家共聚一堂，分享、探讨最前沿的研究成果。《肿瘤瞭望》在会议现场，特别邀请到中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心易树华教授，就慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的重磅研究，进行深入解读。
在2023 ICML国际会议上，CLL领域有两项非常重要的研究报道：
伊布替尼与安慰剂治疗无症状、未经治疗早期CLL：CLL12试验的最终结果
该研究是一项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照研究（研究编号：NCT02863718），旨在评估伊布替尼在通过综合评分定义的进展风险高的早期CLL患者中的应用。
研究纳入进展风险高的无症状、未经治疗Binet A期CLL患者，以1:1的比例随机分为伊布替尼组（n=182）或安慰剂组（n=181），分别给予伊布替尼或安慰剂治疗，每日420 mg。最终分析评估了无事件生存期（EFS；定义为症状进展、CLL治疗或死亡的时间）、无进展生存期（PFS）、至下次治疗时间（TTNT）和总生存率（OS）。
研究结果显示，在中位观察时间69.3个月时，伊布替尼组的总有效率为72.5%。安慰剂组患者PFS、EFS和TTNT分别为14个月、51.6个月和68.5个月；而伊布替尼组患者未达到PFS、EFS和TTNT。
两组患者均未达到中位总生存率（P=0.562，HR 0.791，95%CI 0.358~1.748），其中伊布替尼组有12例（6.6%）死亡，安慰剂组有14例（7.7%）死亡。接受伊布替尼和安慰剂治疗的患者5年估计生存率分别为93.3%和93.6%。
安全性方面，99.4%的伊布替尼和安慰剂治疗患者出现不良事件，分别有71.8%和66.1%的患者出现CTC 3~5级事件。与安慰剂组相比，伊布替尼组患者出现了更多的出血事件（36.5%vs 14.9%）、心律失常（22.4%vs 9.5%）、其他心脏事件（17.6%vs 15.5%）、腹泻（40.6%vs 28.6%）和高血压疾病（19.4%vs 8.3%）。
研究结论：与安慰剂相比，早期伊布替尼治疗进展风险高的无症状Binet A期CLL患者未能证明总体生存益处。基于这些结果，无论遗传、实验室或临床风险因素如何，观察和等待仍应是早期CLL非活动性疾病患者的照护标准。
图1 CLL12试验的主要和次要终点。A~D分别代表接受治疗患者无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、至下次治疗时间（TTNT）和总生存（OS）率终点。
专家点评：
对于初治没有指征的无症状患者，该不该提前接受BTK抑制剂伊布替尼的治疗？
CLL12试验最终分析显示，虽然伊布替尼组患者EFS、PFS、TTNT都较安慰剂组更长，但在总生存率这个非常重要的数据上，两组没有显示出统计学差异。为此，研究认为，对于初治没有指征的无症状患者，仍然推荐观察等待这种治疗策略。也就是说，对于没有治疗指征的CLL患者，并不需要着急去接受伊布替尼的治疗。
另外，还有一点值得一提，就是在接受安慰剂治疗的患者中，有些患者在治疗过程中也出现了所谓的不良反应。这其实是因为，患者本身并不知道自己服用的是安慰剂还是伊布替尼，所以无论吃不吃药，患者都可能会出现一定的副作用。这种副作用不一定是药物导致的，也可能是与这种疾病相关的或者是心理相关的副作用。
维奈克拉+阿托珠单抗治疗既往未经治疗CLL：CLL14随机研究的6年结果
1年固定疗程维奈克拉+阿托珠单抗（Ven-Obi）是既往未经治疗CLL患者的标准治疗。由于其持续的随访，CLL14研究为Ven-Obi治疗后患者的长期结果提供了独特的见解。
研究纳入既往未经治疗的CLL和共存条件患者432例，以1:1的比例随机分为接受Ven-Obi治疗组（n=216）和接受苯丁酸氮芥片+奥妥珠单抗（Clb-Obi）治疗组（n=216）。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括安全性、微小残留病（MRD）发生率、至下次治疗时间（TTNT）和总生存（OS）率。
研究结果显示，中位随访76.4个月时，Ven-Obi组患者中位PFS仍优于Clb-Obi组（76.2 vs 36.4个月；HR 0.40，95%CI 0.31~0.52，P<0.0001）。Ven-Obi组中有67例患者出现疾病进展，其中39例接受了二线治疗，Clb-Obi组中有141例患者出现疾病进展，其中103例接受了二线治疗。与Clb-Obi治疗相比，Ven-Obi治疗后患者TTNT明显延长（6年TTNT 65.2%vs 37.1%；HR 0.44，95%CI 0.33~0.58，P<0.0001）。两组患者最常见的二线治疗均为BTK抑制剂（Ven-Obi组为61.5%，Clb-Obi组为55.4%）。
治疗完成五年后，Ven-Obi组17例（占意向治疗人群的7.9%）患者仍有uMRD（外周血NGS检测结果<10−4），227例（10.2%）患者有低（L）-MRD（≥10-4和<10-2），23例（10.6%）患者有高（H）-MRD（≥10-2），而Clb-Obi组有4例（1.9%）uMRD、9例（4.2%）L-MRD和18例（8.3%）H-MRD。
Ven-Obi组报告了48例死亡（9例与疾病进展相关），Clb-Obi组报告了70例死亡（26例与疾病进展有关）；Ven-Obi和Clb-Obi组6年OS率分别为78.7%和69.2%[HR 0.69（0.48~1.01），P=0.052]。Ven-Obi和Clb-Obi组分别有30例和18例报告了第二原发性恶性肿瘤；随机化后6年的累积发病率分别为14.2%和8.5%（P=0.071）。未观察到新的安全信号。
图2随机化后两组PFS、OS对比。
研究结论：与Clb-Obi相比，固定疗程Ven-Obi治疗具有长期PFS益处，包括高危CLL患者。在完成Ven-Obi治疗五年后，超过一半的患者病情缓解，超过60%的患者不需要二线治疗。1年Ven-Obi方案是一种有效的固定疗程方案，适用于CLL和共存条件的患者。
专家点评：
该研究得出一个非常重要的结论，即在新药治疗时代，用Ven-Obi有限疗程治疗1年，患者获益是非常显著的，而在6年的长期随访过程当中，Ven-Obi仍然保持着一个非常强劲的优势。除此之外，长期随访的结果也带给我们很多其他的理解。
第一个，CLL患者停药到底能停多长时间。在完成1年固定疗程Ven-Obi治疗后的五年中，超过一半的患者病情缓解，超过60%的患者不需要二线治疗。所以，至少是5年的时间，患者不会出现疾病进展。也就是说，CLL患者至少能停药中位时间5年。
第二个，如果用新药的有限疗程治疗，能达到MRD阴性，那么，这类患者最终的PFS仍然是非常长的。
第三个，无论使用哪一种这种药物治疗，如果出现疾病进展，患者接受后线治疗的敏感性是相同的。例如，使用BCL-2抑制剂治疗，疾病进展/复发或需要再次治疗时，再次使用BCL-2抑制剂仍然是有效的，这种有效的概率跟接受其他治疗方式是一样的。也就是我们常说的，它仍然是一个敏感性克隆的复发，所以这为新药的有限疗程治疗增添了更强劲的信心。当然在新药治疗时代，需要注意的是，新药治疗仍会有继发第二肿瘤的相关风险，这种风险跟普通的细胞独立治疗是一样的，也是需要考虑的一点。
易树华教授
医学博士、主任医师、硕士研究生导师
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
美国MDAnderson癌症中心访问学者
美国Cityof Hope国家医学中心博士后
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