非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境。肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分，如肿瘤细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、浸润的免疫细胞、基质细胞、细胞外基质和其他分泌分子、血管内皮细胞等。

 

目前，TME中免疫抑制的一个主要标志是细胞毒性CD8+ T细胞的失活，这是通过多种途径实现的。因此免疫治疗中，关注肿瘤本身的同时也要关注肿瘤生存的微环境。

 

 

根据微环境的特征大致将肿瘤分为热肿瘤、冷肿瘤、免疫抑制性肿瘤、排除性肿瘤。热肿瘤中T细胞浸润高，PD-L1表达，是PD-1、PD-L1发挥作用最好的战场。冷肿瘤中T细胞浸润少，肿瘤基因突变负荷（TMB）低，组织相容性复合体（MHC）和PD-L1表达低，治疗时需要采用其他方法，如CAR-T、放疗、化疗等。免疫抑制性肿瘤中浸润T细胞数目中等，但其肿瘤细胞通过释放白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子TGF-β或招募调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞TAMs实现免疫逃逸，还有T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）等免疫靶点的存在。排除性肿瘤T细胞和其他效应细胞聚集在侵袭边缘，无法有效地浸润至肿瘤中，形成了一个自然的物理屏障，采用抗血管生成等治疗方法，潜在地改造肿瘤细胞周围的微环境，就可达到进一步治疗的目的。

 

 

重塑免疫微环境是提高免疫治疗疗效的重要策略。通过现有的策略以及挖掘新的策略来改造肿瘤微环境，形成适应肿瘤微环境复杂性的免疫联合疗法。

 

 

 

这项方案讨论最多的是疫苗和溶瘤病毒。

 

细胞疗法一直备受争议，截至2022年4月15日，全球活跃的细胞治疗药物共有2，756项，相较于2021年(43%)和2020年(61%)的增长有所下滑(36%) ，在多种治疗模式中，CAR-T独占鳌头。细胞治疗类型以T细胞为主，但也有非免疫细胞的构建。实体瘤针对以TAA、HER2及MSLN靶点为主。血液肿瘤相较于实体瘤技术更加成熟，针对CD19 的CAR-T治疗已经成功上市。

 

 

CAR-T技术已经克服癌症治疗的最初局限，如HLA限制等因素，但目前仍受到肿瘤逃逸机制的限制。这源于不同肿瘤的异质性，需要对肿瘤耐药性机制更好地理解，并且需要发现反应细胞治疗疗效的准确预测因子。目前针对非小细胞肺癌的疫苗的研究已经进行了多个大型Ⅲ期试验，显示出良好的毒性和耐受性，我们也期待更好的个性化疫苗的出现。

 

 

肿瘤疫苗的有效性评价中存在多种关键因素，抗原表位传播(Epitope Spreading)可以更好地平衡疫苗有效性的可行性和敏感性。一项HLA-A2+患者特异性治疗的新表位疫苗的III期研究结果提示，新抗原疫苗（OSE-2101）可能控制肿瘤生长，起到抗肿瘤“刹车”作用。另外，一种重组抗人表皮生长因子(EGF)疫苗联合纳武利尤单抗作为NSCLC二线治疗的II期研究结果显示，KRAS野生型NSCLC患者的中位OS最长，3年OS率为50%，毒性特征与Ⅰ期数据保持一致，没有新的临床问题。

 

溶瘤病毒杀伤肿瘤具有多重作用机制，潜在的可以跟其他的抗肿瘤治疗进行非常有效的联合，但相关产品研发过程面临着种种挑战，目前全球范围内获批寥寥无几。IO联合抗体偶联药物（ADC）具有联合的理论基础，但是否可以强强联手，互为补充？相关的两药联合或三药联合研究还在进行中。

 

总之，IO+促T细胞启动治疗方案的未来已来，进阶探索已初显成效。

 

 

共刺激信号就是联合刺激性免疫检查点调节剂。免疫检查点的靶点较多，包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）、肿瘤坏死因子受体4（OX40）、4-1BB、诱导性协同刺激分子（ICOS）等，肺癌相关研究仍处于早期阶段。

 

 

 

此方案即免疫治疗联合抑制性免疫检查点调节剂。相关研究靶点类型包括新型免疫检查点靶标、双特异性抗体等，目前，此类靶点的探索日益增多（除PD-1、PD-L1），比如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、TIGIT、LAG3、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM3）、CD28等。

 

 

TIGIT是一种新型免疫检查点，可抑制T细胞激活，阻断TIGIT和PD-1可恢复共激活信号，也有利于解除Treg对T细胞的抑制作用，有望成为下一个突破点。代表研究如CITYSCAPE研究，它用于验证TIGIT可行性，另外还有多项Ⅲ期临床研究正在开展中，期待最终的结果，既能有更好的疗效，又能减少副作用，给患者带来更好的联合治疗选择。

 

 

LAG3在黑色素瘤治疗已经成功，在肺癌治疗也初见成效。两项Ⅱ期研究（TACTI-002和NEOpredict-Lung）均得到了较好的疗效和可耐受的安全性结果。

 

相比于TIGIT与LAG3，TIM3竞争格局“略小”。TIM3可与多种免疫细胞相互作用，在抗肿瘤中发挥潜在的强强联合的作用效果，多家药企也加入到了此赛道中，其在肺癌治疗疗效有待拓展。

 

 

今年ASCO上报道了一种新的治疗模式，即GT103联合帕博利珠单抗，GT103是一种同类首创的lgG3单克隆抗体，来源于单个B细胞，可抑制补体因子H(CFH)，促进补体依赖性肿瘤细胞裂解，调节适应性免疫反应，抑制肿瘤生长。在这项针对晚期难治性NSCLC的多机构、首次人体试验、lb期研究中，在重度经治的晚期NSCLC中耐受性良好，已证实GT103具有初步临床活性，26%的患者疾病稳定，1例患者在接受14个周期的治疗后表现出持久的疾病控制。

 

 

双抗是肿瘤联合治疗新方式，备受大家关注。那么双抗能否实现1+1>2？目前双抗的主要开发方向免疫检查点组合抑制：PD-1/L1 + CTLA-4等，免疫检查点和其他靶点的组合抑制：PD-1/L1 + VEGF等。相关的几项研究：KN046（PD-L1 + CTLA-4）披露多项研究的Ⅱ期临床数据，在鳞癌、非鳞癌中均有临床获益；MEDI5752（PD-L1 + CTLA-4）初步显示了此方案抗肿瘤活性以及生存曲线之间的差异；AK112（PD-L1 + VEGF）是国内的骄傲，Ⅱ期临床数据显示在一线鳞癌患者和非鳞癌患者中，抗肿瘤活性、生存数据和安全性均良好，期待在后期富集人群中有更多的结果展示；ARTEMIDE-01（PD-L1 + TIGIT）Ⅱ期临床数据显示其有中度抗肿瘤活性。关于免疫双抗还有多项III期临床研究正在进行中。

 

 

TME调节药物是促进T细胞运输到肿瘤细胞处，促进T细胞浸润到肿瘤中，包括抗血管、细胞因子与趋化因子等。

 

 

肺癌相关研究有几项在Ⅲ期失败，如IO联合抗血管研究（CANOPY-1、LEAP-007、INTR@PID Lung 037），但IO联合TAM受体抑制剂、IO联合其他靶向肿瘤微环境因子等的治疗策略，已有多项研究步入III期临床，有望最先破局。

 

综上，苏春霞教授从四个方面详细介绍了肿瘤微环境重塑的研究进展，揭示我们，随着科技的发展与研究的深入，肿瘤免疫治疗已逐渐进入3.0时代。如何更好地提高肿瘤免疫治疗的疗效，是我们目前及将来探索和思考的重点，未来还有更多更新的药物等着大家一起去挖掘。