2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023 China）于2023年7月7日～8日在哈尔滨举办。会上，各瘤种专家探讨了领域内年度前沿研究进展，福建省肿瘤医院陈誉教授对黑色素瘤领域两项重磅研究进行了评述，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步介绍了黑色素瘤新辅助、辅助治疗策略的优化和探索，同时还分享了其最新研究成果以及对黑色素瘤高危人群监测和筛查的看法。
编者按：2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023 China）于2023年7月7日～8日在哈尔滨举办。会上，各瘤种专家探讨了领域内年度前沿研究进展，福建省肿瘤医院陈誉教授对黑色素瘤领域两项重磅研究进行了评述，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步介绍了黑色素瘤新辅助、辅助治疗策略的优化和探索，同时还分享了其最新研究成果以及对黑色素瘤高危人群监测和筛查的看法。
研究简介
以应答为导向的手术和辅助治疗对Ⅲ期黑色素瘤伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗后长期生存的影响：PRADO和OpACIN-neo的3年数据（摘要号：101）
新辅助伊匹木单抗（IPI）+纳武利尤单抗（NIVO）对高危Ⅲ期黑色素瘤有较高的病理缓解率和良好的无复发生存期（RFS）。OpACIN-neo测试了不同的新辅助IPI+NIVO方案，然后进行治疗性淋巴结清扫（TLND），不进行辅助全身治疗；而PRADO测试了一种个体化的方法，对于获得主要病理缓解（MPR；存活肿瘤≤10%）的患者，可以豁免TLND和辅助全身治疗，而病理无缓解（pNR；存活肿瘤＞50%）的患者在TLND后接受辅助全身治疗（BRAFi/MEKi或抗PD-1）±放疗。本研究（NCT02977052）旨在探讨：1）在MPR患者中豁免TLND是否对长期生存有不利影响；2）在pNR患者中增加辅助全身治疗是否有利于患者生存。
对PRADO和OpACIN-neo研究中MPR和pNR患者的3年RFS和无远处转移生存（DMFS）进行了分析，对比接受或不接受TLND的MPR患者，以及接受或不接受辅助全身治疗的pNR患者。
PRADO的中位随访时间为37.9个月（截至2023年1月8日），OpACIN-neo为46.8个月（截至2022年2月14日）。对于MPR患者，豁免TLND并不影响生存，未接受TLND患者（n=59）的3年RFS与接受TLND患者（n=53）无显著差异（93%vs.96%，P=0.47），3年DMFS接近（98%vs.98%，P=0.92）。对于pNR患者，相较于未接受辅助全身治疗的患者（n=23），接受辅助全身治疗的患者（BRAFi：n=17，MEKi：n=10，抗PD-1：n=7）有RFS和DMFS获益的趋势，3年RFS率（64%vs.35%，P=0.10）和3年DMFS率（70%vs.52%，P=0.24）在数值上更高。
图1.MPR和pNR患者的3年RFS和DMFS对比
新辅助IPI+NIVO后的MPR患者豁免TLND似乎不会影响RFS/DMFS。考虑到高生存率，辅助全身治疗不太可能给这些患者带来进一步的获益。在pNR患者中，增加辅助全身治疗，包括持续抗PD-1或改用BRAFi/MEKi似乎可以改善RFS和DMFS。
替莫唑胺联合顺铂对比特瑞普利单抗（抗PD-1）用于已切除黏膜型黑色素瘤的辅助治疗（摘要号：9508）
在免疫治疗前时代，与大剂量干扰素α-2b相比，化疗（替莫唑胺+顺铂）是已切除黏膜型黑色素瘤（MuM）患者更好的辅助治疗方案。但在当前的免疫治疗时代，PD-1抑制剂被推荐作为已切除黑色素瘤的标准辅助治疗。目前还没有关于化疗对比PD-1抑制剂用于已切除MuM辅助治疗的相关研究。本研究旨在明确这一问题。
回顾性纳入2013～2019年所有接受化疗（替莫唑胺200 mg/m2，每日口服；第1～5天加顺铂75 mg/m2，静脉注射，每3周为一个周期，共6个周期）或特瑞普利单抗（抗PD-1，每2周静脉注射3 mg/kg）作为辅助治疗的MuM患者。研究终点是无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）和总生存期（OS）。
共纳入247例患者，其中特瑞普利单抗组78例，化疗组169例。对两组各65例患者进行了匹配。基线特征相似。在52.6个月（95%CI：44.6～60.6）的中位随访中，与特瑞普利单抗组相比，化疗组患者的中位RFS（28.2 vs.12.0个月；HR 0.64，95%CI：0.42～0.98，P=0.04），中位DMFS（42.0 vs.19.0个月；HR 0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.02）和中位OS（93.4 vs.39.3个月；HR 0.56，95%CI：0.33～0.94，P=0.03）均显著更长。
图2.两组研究终点对比
该研究中，与特瑞普利单抗（抗PD-1）相比，接受辅助化疗（替莫唑胺+顺铂）的患者RFS、DMFS和OS显著更长。这表明，即使在当前的免疫治疗时代，辅助化疗可能仍然是已切除黏膜型黑色素瘤患者更好的选择。
专家评述
01
肿瘤瞭望：Abstract 101关注了Ⅲ期黑色素瘤患者新辅助治疗后进行个体化手术及辅助治疗的生存情况，结合本研究，您认为在临床实践中应如何为患者选择更为个体化的治疗方案？
陈誉教授：我们知道近年来随着新辅助治疗的广泛应用，尤其是免疫治疗的引入，为围手术期患者带来了更大的选择空间。在今年的ASCO大会中，我们可以从Abstract 101中看到双免治疗的响应率一如既往维持在较高的水平，同时也看到了高达60%的MPR率。这为临床给患者进行“双减法”带来了很大的想象空间，比如对于新辅助治疗后的MPR患者，可以避免大范围的淋巴结清扫，同时甚至可以免除术后的辅助治疗；即使是没有获得病理缓解的患者，部分患者也可以通过辅助治疗来改善生存。这项研究提示我们要为辅助治疗患者进行更为细致的分层，进而选择更为个体化的治疗方案。当然这项研究是对PRADO和OpACIN-neo研究的荟萃分析以及生存数据的更新，我们还需要在大样本的前瞻性研究中进一步观察。
02
肿瘤瞭望：黏膜型黑色素瘤是我国的主要亚型之一，来自郭军教授团队的研究（Abstract 9508）分析了不同辅助治疗方案在黏膜亚型中的疗效，您认为未来应如何探索针对黏膜亚型的辅助治疗策略？
陈誉教授：我们知道原发于黏膜的黑色素瘤在我国占比较高。实际上，郭军教授不仅在本项研究中为我们带来了这一重磅研究结果，在过去十几年的探索中，黑色素瘤专家委员会在黏膜型黑色素瘤治疗方面能达到今天的高度，也得益于郭军教授的积极引领。
我们可以看到既往已有多项研究（如NCT03435302）证实了辅助化疗的疗效，奠定了化疗在黏膜亚型辅助治疗中的重要地位。除此之外，对于年龄偏大、体质较差的患者，PD-1单抗可能是更好的治疗选择。一项Ⅱ期研究（NCT03178123）显示，在已切除黏膜亚型患者中，PD-1单抗辅助治疗的疗效与干扰素相当，但在PD-L1高表达患者中，PD-1单抗的疗效似乎更优一些。综合当前的研究结果，化疗仍然是黏膜亚型的首选辅助治疗方案，对于化疗不耐受的患者来说，辅助PD-1单抗可作为备选。
关于未来应如何针对黏膜亚型探索新的辅助治疗策略，我认为我们还是应该以化疗为基础，探索化疗联合免疫治疗能否产生优于当前标准治疗的效果，目前国内也正在开展相关研究（NCT04462965），我也非常期待其疗效和安全性数据的公布，让我们拭目以待。
03
肿瘤瞭望：您和团队近期在BMC Cancer发表了一项关于普特利单抗治疗局部晚期或转移性黑色素瘤的研究，能否请您介绍一下该研究的主要结果和临床价值？
陈誉教授：这项研究也是由我们全国黑色素瘤专家委员会发起的一项全国多中心临床研究。本研究的意义在于，第一，普特利单抗是我国第三款获批黑色素瘤适应证的PD-1抑制剂，新适应证的获批将为我国患者提供更多免疫治疗选择。第二，该研究再次证实了我国黑色素瘤与欧美白种人（皮肤型黑色素瘤为主）差异较大，临床疗效和疾病转归均有所差异，结果显示，未分层的总体客观缓解率（ORR）约为20%，远低于欧美人群，这一结果与既往的免疫治疗流行病学数据相符，也再次提示我们应该探索一条符合我国黑色素瘤特征的治疗之路，找到属于我们自己的联合治疗模式，这也是本研究很重要的一个意义。
04
肿瘤瞭望：近期黑色素瘤再次走入公众视野（歌手张恒远因黑色素瘤去世），哪些人群应定期进行监测和筛查？
陈誉教授：首先，应该对高危人群进行筛查。皮肤黑色素瘤的高危人群主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症，以及有黑色素瘤家族病史等的人群。建议高危人群定期自查，必要时到专科医院就诊，不要自行随意处理。
其次，如何进行随访观察？根据我个人的诊治经验，建议高危人群对一些特殊的痣进行拍照记录，备注拍照时间，并保持定期随访。此外，日常生活中还要对肢端部位（如足底、手掌）的交界痣进行观察记录，在常规体检时留意黏膜部位（如口腔黏膜、鼻腔粘膜、生殖道黏膜）是否存在一些不规则的黏膜黑斑。
▌参考文献：
[1]Irene L.M.Reijers，et al.The impact of response-directed surgery and adjuvant therapy on long-term survival after neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma:Three-year data of PRADO and OpACIN-neo.ASCO 2023;abstract 101.
[2]Bin Lian，et al.Temozolomide plus cisplatin versus toripalimab(anti-PD-1)as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma.ASCO 2023;abstract 9508.
陈誉教授
福建省肿瘤医院肿瘤学博士/博士后，大内科副主任，副主任医师/副教授，硕士研究生导师
福建省肿瘤医院药物临床试验机构副主任兼I期病房负责人
黑色素瘤、泌尿软组织肿瘤内科亚专科主任
肝胆胰肿瘤内科亚专科副主任
福建省五四青年奖章获得者
福建省高层次人才C类
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事
福建省抗癌协会第一届青年理事会常务副会长
福建省抗癌协会第一届黑色素瘤专业委员会主任委员
福建省抗癌协会第二届肿瘤内科专业委员会副主任委员
《CSCO黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南》执笔人，国家卫健委黑色素瘤单病种质控专家
京公网安备 11010502033352号