现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第14期，两位教授带来“EGFR突变的I-IIIa期NSCLC患者，动态监测ct-DNA在判断预后中的应用”的研究。研究数据近期发表于JTO杂志。

 

 

研究背景：对于携带EGFR基因突变的早期非小细胞肺癌患者，手术续贯术后辅助化疗是其标准治疗选择，本研究旨在评估动态监测ct-DNA以评估微残留病灶(MRD)的存在，对于判断这部分患者预后的作用。

 

研究方法：从2015年8月至2017年10月，共计278例接受完全性手术切除的I-IIIa期且携带EGFR经典突变的非小细胞肺癌患者纳入分析，患者每次影像学随访的同时进行循环肿瘤DNA监测，监测方法基于dd-PCR的方式进行。外周血采集时间为术前、术后4周以及每次随访，直至5年，主要研究终点为DFS。

 

研究结果：共计278例患者入组，24%的患者在手术前监测到循环肿瘤DNA的存在，Ia、Ib、IIa、IIb和IIIa期患者占比分比为23%、18%、18%、50%和42%，P=0.06，76%的患者在第4周时循环肿瘤DNA清零。基于循环肿瘤DNA状态分为三组：A组基线循环肿瘤DNA阴性，共计211例；B组基线循环肿瘤DNA阳性，但术后为阴性，共计51例；C组基线循环肿瘤DNA阳性且手术后为阳性，共计16例。三组3年DFS率分别为84%、78%和50%，P=0.02。在校正其他临床病理因素后，循环肿瘤DNA仍然是患者预后的独立因素，P＜0.01。动态监测循环肿瘤DNA过程中，携带19del和21L858R突变的患者中，分别有69%和20%的患者可先于影像学发现疾病复发。

 

研究结论：这项研究发现，在I-IIIa期且携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，术前循环肿瘤DNA阳性或术后MRD微残留与较差的DFS有关，动态监测循环肿瘤DNA是一项微创的方法，可帮助先于影像学发现患者复发。

 

 

韩宝惠教授：术后复发一直是临床治疗的难题，临床上，即使接受根治性手术切除的患者，仍然有一部分患者因复发而导致治疗失败，尤其是III期的患者，其复发率超过50%，即使术后病理评估为I期，甚至Ia期患者，仍有少部分患者可能遭遇复发。为了提高治愈率，临床专家进行了非常多的临床试验，给予术后辅助治疗包括术后辅助化疗、靶向治疗及免疫治疗有助于改善患者预后，但是并未避免患者复发，因此，如何识别复发的高危患者，给予强化治疗以改善这部分患者的预后，仍然是目前未被满足的临床需求。

 

目前，学术界主流的观点认为，患者之所以出现复发，是因为在术前存在影像学上未能被发现的隐匿性转移病灶，这些病灶受限于当前医学发展水平，无法被及时有效识别出来，患者手术后，经过一段时间，隐匿性转移病灶增殖，形成影像学可见的病灶，从而造成疾病的复发。近年来，通过术后监测循环肿瘤DNA的存在，以辅助判断患者预后是转化医学研究的热点之一。包括本研究在内的众多研究数据发现，术后循环肿瘤DNA的持续存在与患者较差的预后有关，提示这部分患者仅仅给予当前的标准治疗可能并不足够，而需要进一步强化治疗。但是，目前循环肿瘤DNA的高精度检测还部分受限于检测技术，如何高敏感、高特异的识别出痕量肿瘤DNA仍然有极大的挑战，即使监测结果为阴性，可能存在假阴性的情况；此外，动态监测循环肿瘤DNA而不是单个时间点监测，在未来的临床应用中，可能存在卫生经济学方面的弊端；第三，能否基于循环肿瘤DNA的监测结果，将实际上的低危复发患者(无论患者TNM分期)排除，同样值得进一步研究；最后，除了检测的“定性”(MRD的阳性或阴性结果)，还需要关注“定量”(基因突变丰度)。高丰度的突变往往更容易被检测到，虽然MRD的阳性结果提示预后不佳，而高突变丰度的这部分进一步细分的人群，是否是预后最差的人群？突变丰度与患者后续治疗的疗效有无相关性均值得进一步探索。

 

钟华教授解读：液体活检技术以其微创、实时、动态的特点，在转化医学研究中一直受到很大的关注。目前的研究主要集中在早期患者预后判断及晚期患者作为组织的补充，进行基因突变分析，本研究主要聚焦在早期患者，通过术前及术后一系列时间点，监测循环肿瘤DNA，从而判断患者预后并先于影像学发现疾病复发。目前，TNM分期是最常用的用以判断预后的模型，但是这一模型过于“宏观”，其纳入的分期因素均为解剖学因素，包括肿瘤直径、局部淋巴结转移状态等，导致对于预后的判断并不精准，如何在更加微观的层面识别出可能复发的高危患者值得进一步研究。目前来看，MRD是非常具有前景的一个标志物。

 

携带EGFR等驱动基因突变的患者，可基于外周血相应的驱动基因突变状态判断MRD的存在，但是，针对突变阴性的这部分患者，如何判断MRD的存在则仍有争议。此外，除了MRD的存在外，早期肿瘤患者还发现其他很多复发的高危因素，如实体及微乳头成分，这些因素如何影响预后？与MRD之间存在怎样的相关性等，目前也并不清楚。当前MRD存在的另一个问题是检测技术并不支持MRD“内涵”的100%实现，监测结果为阳性的患者，可能存在假阳性可能；监测结果为阴性的患者，可能存在假阴性可能，因此，如何研发出高敏感、高特异的方法，以助力MRD更加精准的检测，值得进一步探索。

 

参考文献：

 

DOI：10.1016/j.jtho.2023.05.027