中国的新药研发虽起步较晚，但中国学者的探索从未停歇，并在不断追赶。2013年作为中国首个自主原研的高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）正式立项。结合中国人群特点，以临床需求为导向，中国学者开始专研CDK4/6抑制剂的药物结构优化，通过创新性引入哌啶基团，消除谷胱甘肽捕获效应，降低潜在患者肝脏安全性风险。

达尔西利于2021年12月获CDE审批上市，2023年1月纳入国家医保目录，上市两年来为数万中国HR阳性晚期乳腺癌患者带来更多希望。回顾达尔西利十年磨一剑的研发心路，映射出中国创新药的探索与发展——在摸索中不断前行。本期《肿瘤瞭望》特邀临床前研发者——恒瑞医药研发副总经理李心博士，解读达尔西利的临床前研发历程，以飨读者。

 

既往同类CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）都有对苯二胺结构。在肝脏中，对苯二胺很容易被细胞色素CYP450氧化，并与肝脏中大量富集的谷胱甘肽发生不可逆的加成反应，即谷胱甘肽捕获效应（图1）。然而，这种加成物在肝脏中大量的产生和蓄积可能引发一定程度的肝毒性。

图1. 电子等排体替换引入哌啶基团消除谷胱甘肽捕获效应

达尔西利在项目立项之初，研发者就希望能够降低药物的肝毒性。在结构设计中，通过经典的电子等排体替换引入哌啶基团，从而有效地消除谷胱甘肽捕获风险（图1），这成为了达尔西利最大的设计亮点之一。临床相关研究中，可以欣喜地看到达尔西利相关的3～4级AST升高的发生率仅为0.4%，3～4级ALT升高的发生率甚至为0。

 

达尔西利的第二个亮点是具有高体外活性，以及高CDK家族选择性——对靶点CDK4/6强效抑制的同时，对CDK1、2、9的选择性几乎都达到1000倍以上（表1）。据报道，很多药物分子的胃肠道毒性与CDK9的抑制密切相关，达尔西利对CDK9几乎无抑制作用（表1），因此，其预期胃肠道毒副反应较弱，在临床研究中也得到了验证。

表1. 达尔西利对CDK家族的选择性抑制

 

在临床前的动物实验中，达尔西利就表现出非常好的抑瘤效果，而且剂量效应非常明显。临床前研究显示，大鼠和犬体内，升高药物剂量时，达尔西利血药浓度随之升高（表2）。与血浆的药物浓度相比，达尔西利在肿瘤组织中的分布比例更高。这些良好的药代吸收特性为其毒理评价与药效模型评价都打下坚实的基础。

表2. 达尔西利在大鼠和犬的药代吸收

这些优势在DAWNA-1[1]和DAWNA-2[2]两项研究中也有体现。DAWAN-1研究是一项在既往内分泌治疗进展的HR+的晚期乳腺癌开展的Ⅲ期随机对照研究，对比了达尔西利联合氟维司群与单药氟维司群的疗效，结果显示，PFS延长9.4个月（16.6 vs. 7.2个月），HR=0.50，降低了50%的疾病进展风险，展现了达尔西利联合氟维司群在二线治疗绝对地位（图2）。该结果已经发表在《自然医学》（Nature Medicine，影响因子82.9）。

图2. 无进展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-1研究）[3]

达尔西利联合来曲唑在HR+晚期乳腺癌的一线治疗的DAWNA-2研究也获得了令人鼓舞的结果，PFS延长了12.4个月（30.6 vs. 18.2个月），HR=0.51，降低了49%的疾病进展风险（图3），DAWNA-2研究刷新了CDK4/6抑制剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS和ORR记录，为药物的临床应用提供了强有力的循证证据。该结果已经于2023年5月在线发表在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，影响因子51.1）。

图3. 无进展生存期的Kaplan-Meier分析（DAWNA-2研究）

 

达尔西利具有良好的广谱激酶选择性。研究结果显示，达尔西利的hERG抑制比较弱（表3）、心脏毒性比较小、QTC延长少见。此外，由于达尔西利常和其他药物联合使用，研究者密切关注其药物相互作用（drug and drug interaction，DDI）风险，发现达尔西利对3A4M、3A4T底物抑制作用比较弱（表3），意味着达尔西利的DDI风险比较低。

表3. 达尔西利对广谱激酶的选择性（抑制率数据）、hERG抑制数据和DDI效应

正是因为中国新药研发学者们夙兴夜寐、十年如一日地刻苦钻研、大胆创新才研发出高效低毒的CDK4/6抑制剂——达尔西利，上市两年来为数万中国HR阳性晚期乳腺癌患者，带来更长的生存期和更高的生活质量。如今，中国新药进入到蓬勃发展期，这更离不开国家政策的支持与一代代中国学者的智慧凝结。在研发者和临床研究者们的不懈努力下，中国医药未来可期！

参考文献

[1] XU B， ZHANG Q， ZHANG P， et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized， phase 3 trial [J]. Nature medicine， 2021， 27(11): 1904-9.

[2] ZHANG P， ZHANG Q， TONG Z， et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive， HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2023， 24(6): 646-57.

[3] ZHANG P， ZHANG Q Y， HU X， et al. 229P Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2? advanced breast cancer (ABC): Updated analysis from the phase III DAWNA-1 trial [J]. Annals of Oncology， 2022， 33: S642-S3.