HER2阳性乳腺癌发病率占乳腺癌患者的15%～20%[2]，抗HER2靶向治疗是目前HER2阳性乳腺癌的最主要治疗方式，但高危患者仍然面临较大复发转移风险。APHINITY研究[3]证实“曲帕双靶”治疗肿瘤负荷较大（T3）及淋巴结转移阳性的患者的6年无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS）较低。在探索辅助强化治疗的ExteNET研究[1]中，证实了复发转移高危人群在接受辅助治疗后，再进行1年奈拉替尼辅助强化治疗可延长患者生存，但其所纳入的人群均为新辅助或辅助治疗阶段采用仅曲妥珠单抗治疗的人群，故“曲帕双靶”经治后小分子TKI强化治疗的风险获益未知。现阶段HER2阳性乳腺癌高危人群的治疗需求仍未得到满足。

吡咯替尼是一种口服、不可逆的泛ErbB受体TKI，可以进入细胞膜内，同时阻断HER1、HER2、HER4的同源或异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长[4]。多项研究已证实吡咯替尼为HER2阳性乳腺癌患者预后带来了积极作用，引领抗HER2治疗新格局。

PERSIST研究[5，6]是一项在中国23个中心进行的开放性Ⅱ期研究，入组患者为18～75岁，ECOG评分为0～1的HER2阳性女性乳腺癌患者，先前完成了一年以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗，且距辅助治疗完成时间在半年内。这些高危患者必须满足如下任意一条标准：N分期≥1；T分期≥2；新辅助治疗后未达pCR；新辅助治疗达到pCR但T≥5cm或N分期≥2；T≤2cm但Ki67水平较高，组织学三级或淋巴结微转移。受试者入组后接受半年或一年的吡咯替尼治疗，吡咯替尼剂量为400mg/天。主要研究终点是2年iDFS率（图1）。

图1.研究设计

2019年1月至2022年2月期间，141名符合条件的患者入组，并接受吡咯替尼治疗。11名患者因不良反应或其他原因在接受治疗的两周内出组，因此未纳入疗效分析。最终130名患者纳入全分析集（FAS），其中94名患者接受了吡咯替尼一年的治疗，36名患者接受了吡咯替尼半年的治疗。

130名患者的中位年龄为50岁；90名患者（69.2%）T分期≥2；98名患者（75.4%）发生淋巴结转移，其中53名患者（40.8%）淋巴结转移＞3枚；60名患者（46.2%）为激素受体阳性；24名患者（18.5%）既往接受过新辅助治疗，均未达到pCR；44名患者（33.8%）辅助阶段接受了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗（表1）。

表1. 全分析集患者基线特征

截至2022年10月10日，130名患者的中位随访时间为24个月（IQR 18-34个月）。6名患者（4.6%）发生了iDFS事件。接受吡咯替尼一年治疗的患者中，3名患者发生了iDFS事件（3.2%）；接受吡咯替尼半年治疗的患者中，3名患者发生了iDFS事件（8.3%）。

最常见的不良事件为腹泻（79.4%），其中43名患者（30.5%）发生了3级腹泻。其他常见不良事件为乏力（36.9%）、淋巴细胞计数降低（36.9%）、恶心（33.3%）、手足综合征（33.3%）等，没有发生4级及以上的不良事件。12名患者（8.5%）因不良事件导致停药（表2）。

表2. 发生率≥10%的治疗相关不良事件

在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后，吡咯替尼延长辅助治疗对高危早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性。后续研究正在进行，以明确延长吡咯替尼辅助治疗的长期获益。

PERSIST研究[5，6]中位随访两年时，纳入全分析集（FAS）进行疗效分析的130名患者，iDFS事件发生率仅为4.6%；其中在接受吡咯替尼一年治疗的94名患者中，iDFS事件发生率仅为3.2%，体现出了吡咯替尼卓越的疗效，填补了辅助强化治疗数据的空白。作为首个公布数据的吡咯替尼辅助强化治疗研究，PERSIST纳入人群中超过1/3在辅助阶段接受了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗，对比开展时间更早的ExteNET研究纳入人群均为新辅助/辅助阶段采用曲妥珠单抗单靶治疗的人群更加贴近目前的临床实践，所产生数据更具有实践意义，将为广大HER2阳性早期乳腺癌患者带来新的希望。

参考文献：

[1].Arlene Chan.et al.，Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21（1）：80-91.e7.

[2]. Gion M， Trapani D， Cortés A， Valenza C， Lin N， Cortés J， Curigliano G. Systemic Therapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Moving Into a New Era. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022 Apr;42:1-11.

[3]. Piccart M，et al.J Clin Oncol.2021 May 1;39（13）：1448-1457.

[4]. Kreutzfeldt J，et al.American Journal of Cancer Research，2020，10(4):1045-1067.

[5]. Cao F， Ma Z，et al.Pyrotinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in high-risk early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a multicenter phase 2 trial. 2022 SABCS Poster OT2-14-01.

[6]. F. Cao， Z. Ma， G. Hu， et al. Pyrotinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patientswith HER2-positive breast cancer : a multicenter， open-label，phase 2 trial. SGBCC 2023. P004.