HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。虽然目前针对HER2的多种靶向药物已经显著改善了早期及晚期HER2阳性乳腺癌的临床预后，然而约45%～55%乳腺癌患者呈现HER2低表达状态[1]。新一代抗体药物偶联物（ADC）——德曲妥珠单抗（T-Dxd）在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，开启了HER2低表达乳腺癌靶向治疗的新时代。识别最佳获益人群也是精准治疗的要求。那么，在HER2低表达，即免疫组化（IHC）1+和IHC 2+且原位杂交（ISH）-的晚期乳腺癌中，HER2表达水平是否与疗效相关？
HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，也是抗HER2药物治疗的主要疗效预测指标。虽然目前针对HER2的多种靶向药物已经显著改善了早期及晚期HER2阳性乳腺癌的临床预后，然而约45%～55%乳腺癌患者呈现HER2低表达状态[1]。新一代抗体药物偶联物（ADC）——德曲妥珠单抗（T-Dxd）在HER2低表达乳腺癌患者中疗效的确立，开启了HER2低表达乳腺癌靶向治疗的新时代。识别最佳获益人群也是精准治疗的要求。那么，在HER2低表达，即免疫组化（IHC）1+和IHC 2+且原位杂交（ISH）-的晚期乳腺癌中，HER2表达水平是否与疗效相关？
◆什么是IHC 1+、IHC 2+/ISH-？
◆T-DXd在这二者中的疗效是否有差异？
◆原因是什么？
下面我们就来聊一下～
准确识别
HER2低表达乳腺癌患者
正确检测和评定HER2蛋白表达和基因扩增状态，对肿瘤的临床治疗和预后判断至关重要。HER2检测方法主要包括IHC及ISH，后者包括荧光原位杂交(FISH)及双色银染原位杂交(DSISH)。IHC方法是测定细胞HER2受体蛋白表达情况。ISH是测定HER2基因扩增情况。
2018版美国临床肿瘤协会/美国病理学家协会检测指南以及2019版中国乳腺癌HER2检测指南对IHC染色要求以及IHC和ISH结果判读进行了规范。《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》[1]在此基础上，将IHC 1+或IHC 2+/ISH-定义为HER2低表达，判断流程见图1。
其中IHC 1+是指HER2 IHC检测显示>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；而IHC 2+/ISH-是HER2 IHC检测显示>10%的浸润癌细胞呈现弱-中等强度的完整细胞膜染色或≤10%浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色，且ISH检测呈阴性。
图1.乳腺癌HER2低表达判断流程
尽管T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中表现出了较好疗效，但是T-DXd在IHC 1+和IHC 2+/ISH-患者中的疗效是否有差异？仍有待探讨。
有靶打靶
T-DXd在IHC 1+和IHC 2+亚组中的疗效相似
DAISY研究[2]结果于近日在国际顶刊Nature Medicine（影响因子：82.9）全文发表。DAISY研究是一项前瞻性、II期、开放性临床试验，评估了T-DXd在不同HER2表达水平的mBC患者中的疗效。研究纳入2019年11月4日～2021年3月3日来自法国15家研究中心的mBC患者，研究设计见图2。
图2.DAISY研究设计
结果显示：
客观缓解率（ORR）、PFS与HER2表达状态有关
截至2021年10月19日数据截止日期，共86例(48.6%)患者发生经证实的客观缓解，包括队列1（符合主要终点）48例患者(70.6%，95%CI：58.3～81)、队列2（符合主要终点）27例患者(37.5%，95%CI：26.4～49.7)和队列3（符合主要终点）11例患者（29.7%，95%CI：15.9～47）（图3a）。
中位随访15.6个月(95%CI：12.6～16.7)。队列1的中位PFS为11.1个月(95%CI：8.5～14.4)，队列2为6.7个月(95%CI：4.4～8.3)，队列3为4.2个月(95%CI：2.0～5.7，图3b)。
图3.不同HER2表达队列接受T-DXd治疗的疗效
而HER2 IHC 1+和IHC 2+亚组的ORR、PFS相似
在队列2中，HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-患者确认的ORR分别为39.0%（95%CI：24.2～55.5）、35.5%（95%CI：19.2～54.6）。二者中位PFS分别为6.9个月（95%CI：4.1～11.7）、5.8个月（95%CI：3.9～7.6）（图4）。
图4.HER2 IHC 1+和IHC 2+/ISH-患者接受T-DXd治疗的疗效
DAISY研究结果表明，T-DXd的疗效总体上与HER2三分法（HER2零表达，HER2低表达，HER2过表达）呈正相关，但在HER2低表达人群中，IHC 1+和2+患者的疗效差异不大。此前DB-04研究、A-J101研究也对HER2 IHC 1+和2+的患者进行了亚组分析。
DB-04研究[3]是首个在HER2低表达乳腺癌中取得阳性成果的国际III期临床试验，研究纳入557例不可切除和/或转移性HER2低表达（IHC 1+/IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者，结果显示：与医师选择的化疗(TPC)相比，接受T-DXd治疗的IHC 1+和IHC 2+/ISH-患者ORR分别提高32.2%（95%CI：21.8～42.7）、41.0%（95%CI：28.9～53.2），见图5；PFS分别为10.0个月（95%CI：8.6～12.3）、9.9个月（95%CI：8.0～11.5），见图6。
图5.DB04研究不同亚组患者接受T-DXd治疗的ORR
图6.DB04研究不同亚组患者接受T-DXd治疗的PFS
A-J101研究是一系列评估T-DXd在晚期乳腺癌等实体瘤中剂量扩展的I期研究，其中在HER2低表达晚期癌症患者中抗肿瘤活性和安全性的Ib期研究结果显示，IHC 1+和IHC 2+/ISH-患者经确认的ORR分别35.7%（95%CI：18.6～55.9）、38.5%（95%CI：20.2～59.4）（见图7）[4]。
图7.A-J101研究不同亚组患者接受T-DXd治疗的ORR
那么，为何T-DXd会在IHC 1+和IHC 2+亚组中表现出相似的疗效？
深究原因
T-DXd能够较好克服HER2异质性
HER2异质性是同一肿瘤或同一患者不同部位及不同时间的肿瘤存在表达不同或扩增状态不同的HER2，包括肿瘤间的异质性和肿瘤内的异质性。肿瘤异质性程度的差异，对临床治疗和预后都会产生不同的影响[5]。但在DAISY研究、DB-04研究和A-J101研究的亚组分析中我们看到，基线HER2状态为IHC 1+和IHC 2+/ISH-的患者获益趋势保持一致，这提示T-DXd能较好地克服HER2异质性，也就是说T-DXd的疗效在HER2低表达患者中不受肿瘤异质性影响。
T-DXd的这一优势与其独特的药物特性密切相关，T-DXd由曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂载药通过优化的可裂解四肽连接子偶联而成。T-DXd在HER2介导的内化作用下进入肿瘤细胞后，其连接子能在溶酶体蛋白酶的作用下被特异性识别并切割，从而释放出细胞毒载药起到抗肿瘤杀伤作用，并且载药具有膜渗透性，能进入邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应[6-7]。并且，从DAISY、DB-04、A-J101等研究结果来看，T-DXd在HER2 IHC 1+和2+患者中的疗效相似，表明在当前的临床实践中，T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的疗效不受HER2异质性影响。
参考文献
[1]中国抗癌协会国际医疗与交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(12):1288-1295.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623
[2]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.doi:10.1038/s41591-023-02478-2
[3]Abstract P1-11-01:Trastuzumab deruxtecan vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer:Subgroup analyses from DESTINY-Breast04
[4]Modi S，Park H，Murthy RK，Iwata H，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020 Jun 10;38(17):1887-1896.doi:10.1200/JCO.19.02318.
[5]Paolo Tarantino，Erika Hamilton，Sara M.Tolaney，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape[J].Journal of clinical oncology.2020，38(17):1951-1962.
[6]Nakada T，Sugihara K，Jikoh T，et al.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate，[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a)，for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.
[7]Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，et al.DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5097-5108.
[8]Tarantino P，et al.J Clin oncol 2020;38(17):1951-1962.
[9]Shui R，et al.Clin Breast Cancer 2020;20(1):e65-e74.
王涛教授
医学博士、主任医师、教授、研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
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