编者按：monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较阿贝西利联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗在HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌患者的疗效和安全性。自2020年3月相关数据披露后，研究相关结果几经更新，奠定了阿贝西利联合内分泌治疗的标准地位。2023年ESMO大会上，monarchE研究主要研究者、德国慕尼黑大学Nadia Harbeck教授公布了monarchE的5年里程碑数据结果。为此，肿瘤瞭望特邀monarchE研究主要研究者、复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授对monarchE研究相关结果进行介绍和解读。

 

邵志敏教授

首批教育部长江学者特聘教授，国家杰青，复旦特聘教授。现任复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长，大外科主任兼乳腺外科主任，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中华医学会肿瘤学分会副主任委员，中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌专业委员会主委，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副理事，上海市医学会肿瘤专科委员会名誉主委，第八届亚洲乳腺癌协会主席。主要从事乳腺癌的临床和基础研究，建立适合中国人群的早期筛查和诊疗流程，确立三阴性乳腺癌“复旦分型”和精准治疗策略。已发表有关乳腺癌研究的论文近500篇，其中SCI收录400余篇，主编专著10本，担任《中国癌症杂志》主编。并多次获得国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫生部科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖。

 

 

据估计，90%的乳腺癌确诊时仍为早期。其中，HR+，HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占每年新发乳腺癌病例的60-70%^[1，2]。内分泌治疗已历经多年临床数据证实，并因其广泛的药物可及性和良好的患者依从性，成为了HR+，HER2-早期乳腺癌综合治疗的基石。然而，仍有约30%的高危患者会出现复发转移^[3]，从而进展为无法治愈的转移性疾病。而且对于这类高危乳腺癌患者来说，术后5年内的复发风险是其他非高危患者3倍^[4]。因此，临床亟需创新的治疗方案，以降低患者复发风险。

 

 

monarchE是首个在HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌辅助治疗中获得阳性结果的临床研究。该研究聚焦HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌患者，探索了阿贝西利联合内分泌治疗在辅助治疗的临床价值，其中高复发风险定义为病理阳性腋窝淋巴结(ALN)≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1至3个且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%。

 

研究共纳入了来自38个国家600多个中心的5637例患者，随机1:1比例随机分配至阿贝西利联合内分泌治疗组，或单纯内分泌辅助治疗组，治疗期为2年。所有患者将根据临床指征持续接受至少5年的辅助内分泌治疗。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（IDFS，STEEP标准），关键次要研究终点包括高Ki-67（≥20%）人群的IDFS，无远处复发生存期（DRFS），总生存期（OS），安全性，患者报告结局，药代动力学。

 

图1：monarchE研究设计^[5]

 

此次ESMO大会公布的数据为基于预先计划分析的5年结果。截至2023年7月3日，中位随访时间为4.5年（54个月）。所有患者均已完成阿贝西利的疗程，超过80%的患者在治疗完成后至少随访两年。

 

研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，阿贝西利联合内分泌治疗带来持续获益：相较内分泌治疗，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者5年IDFS率绝对获益达到7.6%，IDFS事件风险显著降低32%（83.6%vs 76.6%，HR 0.680，95%CI：0.599-0.772）；5年DRFS率绝对获益达6.7%，DRFS事件的风险降低32.5%(HR 0.675，95%CI:0.588-0.774)。

 

图2：monarchE研究ITT人群IDFS持续获益^[5]

 

图3：monarchE研究ITT人群DRFS持续获益^[5]

 

数据显示，阿贝西利2年的辅助治疗可显著降低转移的风险。单纯内分泌治疗组中发生转移且存活的患者数量是阿贝西利联合内分泌治疗组的近两倍（n=269 vs.138），提示阿贝西利为HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌患者实现临床治愈提供了更多的可能性。

 

图4：monarchE研究阿贝西利组更少患者发生癌症转移^[5]

 

亚组分析显示，无论患者绝经状态、肿瘤组织学分级、既往化疗情况和阳性淋巴结数目，各亚组均可见与整体人群一致的IDFS获益趋势，与既往报告结果一致。

 

图5：IDFS亚组持续获益^[5]

 

安全性方面，此次更新的数据与既往结果一致，阿贝西利联合内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组相比较，任何级别治疗期间不良事件（TEAE）、≥3级TEAE及严重AE的发生率均相似。

 

图6：阿贝西利联合内分泌治疗安全性与既往报道一致^[5]

 

 

HR+，HER2-早期乳腺癌通常预后较好，虽然内分泌治疗对其有效，但高危患者仍具有较高的复发风险。因此，对于这类患者而言，降低疾病复发转移的风险是其优化诊疗的重中之重。近年来，CDK4/6抑制剂、免疫治疗、ADC等多种治疗模式进行了探索，以期进一步优化HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌患者的诊疗，改善患者远期预后；其中以CDK4/6抑制剂为代表的靶向联合内分泌治疗模式开创了HR+，HER2-高复发风险早期乳腺癌诊疗新格局。

 

monarchE研究首次证实了CDK4/6抑制剂可以极大地降低HR+，HER2-高危早期乳腺癌患者的疾病复发或转移风险，这对于乳腺癌诊疗发展来说是一个重要突破。5年是临床评估肿瘤患者预后的重要时间节点，早期肿瘤手术后持续5年未出现复发的患者往往具有更乐观的长期预后。此次更新的5年疗效数据具有里程碑式的意义，展现出阿贝西利治疗HR+，HER2-早期乳腺癌患者具有稳健和持续的IDFS和DRFS获益，且Kaplan-Meier曲线呈现持续扩大分离趋势，进一步夯实了阿贝西利的标准辅助治疗地位，为这部分患者带来更多临床治愈的机会。

 

尽管目前monarchE研究还未观察到OS的获益，但此次5年数据已经进一步证实阿贝西利2年辅助治疗可显著降低转移性复发的风险。相信在更长时间的随访后，IDFS和DRFS获益有望转化为OS获益。

 

目前NMPA、FDA等均已批准阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+，HER2-，淋巴结阳性高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗，且该治疗也被列入国内外权威指南的首选治疗方案，相信阿贝西利将惠及越来越多的临床患者，也会有更多的真实世界数据再证疗效。

 

基于monarchE研究取得的突破性进展，未来HR+，HER2-早期乳腺癌仍存在一些挑战有待进一步探索。随着对乳腺癌分子生物学特征的不断探索和认知，基于分子分型的精准治疗已成为未来乳腺癌发展的必然趋势。对于最常见的类型——HR+，HER2-乳腺癌，有越来越多的循证医学证据证实其同样存在分子异质性。近期我们团队的研究显示，HR+，HER2-乳腺癌可细分为4种亚型，这4种亚型在生物学行为、临床特征上存在一定差异，对不同的治疗策略的疗效也有所不同，对临床治疗具有重要的指导意义，未来仍需“umbrella trial”以进一步实现更精准化诊疗，以实现患者获益最大化。

 

▌参考文献：

 

[1]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html

 

[2]Howlader，Nadia et al.“US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status.”Journal of the National Cancer Institute vol.106，5 dju055.28 Apr.2014，doi:10.1093/jnci/dju055

 

[3]Stephen R D Johnston et al.Lancet Oncol.2023 Jan;24(1):77-90.

 

[4]Sheffield KM et al.2022 Future Oncol;18(21):2667-2682.

 

[5]Nadia Harbeck，MD.Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+，HER2-，high-risk early breast cancer:results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis，including 5-year efficacy outcomes（2023 ESMO官网）