中山大学肿瘤防治中心 内科主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心 伦理委员会副主任委员

美国加州大学圣地亚哥分校遗传医学部访问学者

2019年 USCACA-AFCR Scholarship Award

2021 “人民好医生 金山茶花计划”胃癌领域杰出贡献专家

第六届“国之名医-优秀风范”

中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会     副主任委员

广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青委会 主任委员

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 副主任委员

广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会  副主任委员

广东省临床医学学会食管肿瘤专委会  副主任委员

在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《JAMA》、《Nature materials》、《Lancet Oncology》、《Science transnational medicine》、《Annual of oncology 》等重要杂志上发表SCI论文

 

骆卉妍教授：贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，广泛用于多种肿瘤的抗血管生成，在转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、转移性肾癌、转移性宫颈癌等均有适应症。研究显示，同时抑制VEGF和TGF-β可逆转肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗敏感性，提高免疫治疗疗效。

SHR-1701注射液是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可同时抑制PD-L1/TGF-βRII靶点，促进效应性T细胞的活化，改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

尽管抗PD-1/PD-L1抗体这一类免疫治疗在多种肿瘤中取得了前所未有的成功，但不可忽视的是，依然有很大一部分患者对该疗法不敏感。从目前来看，联合治疗将是肿瘤免疫疗法未来发展的必然趋势之一，如何进行联合用药是医学界需要进一步解决的问题。目前，临床上已开展了大量PD-1/PD-L1抑制剂与其他免疫检查点抑制剂、传统化疗药物或靶向药物联合用药的研究。已获得的研究结果证实，与抗血管类药物联合，能够在多种肿瘤中显著提高抗PD-1/PD-L1的疗效，同时安全性可控，因此我们开展了此项研究探索抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白SHR-1701联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗治疗晚期实体肿瘤的有效性和安全性，希望能为晚期肿瘤患者提供更有效的治疗方法。

 

骆卉妍教授：此项研究分为两个阶段，Ⅰb期主要是探索药物剂量和安全性，Ⅱ期主要是扩大样本量的疗效探索，Ⅰb期研究的主要重点是RP2D（recommended phase II dose，临床试验Ⅱ期推荐剂量）。Ⅱ期分为3个队列，队列1纳入PD-L1阳性、HER2阴性初治晚期胃癌患者；队列2纳入不超过二线经治晚期胃癌患者；队列3纳入驱动基因阴性、含铂化疗和免疫治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者。Ⅱ期研究的主要终点为ORR。我们想通过此项研究验证双重抑制VEGF和TGF-?是否能逆转肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗敏感性，为晚期肿瘤患者带来获益。

图1. 研究设计

遇到的挑战主要有两方面。第一，患者出血风险。在研究设计初期，我们有些担心SHR-1701和贝伐珠单抗联合治疗的剂量，因为贝伐珠单抗可以抑制血管生成，会增加出血风险，在前期的一些研究中，TGF-?抑制剂也会导致血小板减少，增加出血风险，两者联合可能进一步增加出血风险。第二，获益人群的选择。哪些患者可能从SHR-1701联合贝伐珠单抗治疗中获益，我们参考了前期SHR-1701单药研究的数据，从而设计了包含3个队列的研究。从目前研究结果来看，此项研究非常成功。

 

骆卉妍教授：首先给大家介绍一下研究结果，Ⅰb期研究主要是探索药物安全性和确定最佳剂量，共入组14例患者，安全性良好，未观察到DLT（Dose-limiting toxicity，剂量限制性毒性），最后确定的Ⅱ期推荐剂量为贝伐珠单抗15 mg/kg，SHR-1701 30 mg/kg，三周一次。

图2. 队列1和队列2疗效数据

在Ⅱ期研究阶段，队列1共纳入PD-L1 CPS≥1、HER2阴性、初治晚期胃/胃食管结合部癌患者19例，有效率（ORR，客观缓解率）为21.1%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月。队列3共纳入驱动基因阴性、既往含铂化疗和免疫治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者10例，有效率为10%，mPFS为6.2个月。队列2共纳入经治晚期胃/胃食管结合部癌患者27例，包含Ⅰb期研究中入组的胃癌患者，总有效率为33.3%，mPFS为4.0个月，在队列2中CPS≥5患者的有效率为77.8%，mPFS为10.3个月，明显优于其他患者。

为何在队列2中PD-L1 CPS≥5的胃/胃食管结合部癌患者中取得了明显优于其他患者的中位PFS？第一，这部分患者在一线免疫治疗时，也取得了更好的获益。第二，在队列1中，根治性胃切除患者占比30%左右，而在队列2中，根治性胃切除患者占比将近70%。大部分队列1的患者的进展为原发灶进展，原发灶的切除有可能是队列2的患者取得比较好的疗效的原因之一。第三，队列2患者的肿瘤负荷相对比较小，所以更有可能从SHR-1701联合贝伐珠单抗的“chemo-free（去化疗）”方案治疗中获益。当然，因为此项研究是小样本Ⅱ期研究，可能出现样本量不足导致的偏倚，但是研究结果为我们进一步开展SHR-1701联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的大样本Ⅲ期研究提振了信心，希望Ⅱ期研究中较好的疗效数据能在后续更大样本量的研究中得到验证。

图3. 安全性分析

 

骆卉妍教授：Ⅱ期研究入组的非鳞非小细胞肺癌患者共10例，均为铂类化疗、免疫治疗失败的患者，其中1例患者达到部分缓解（PR），并且疾病控制时间超过12个月，提示免疫治疗耐药患者也有可能从SHR-1701联合贝伐珠单抗治疗中获益。我们需要进一步探索SHR-1701联合贝伐珠单抗作为免疫跨线治疗的获益人群。

图4. 队列3疗效数据

摘要原文

上下滑动查看更多内容

1026MO - A phase Ib/II study of SHR-1701 (a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent) in combination with bevacizumab (BEV) in patients with advanced solid tumors

Background

Accumulative evidence demonstrates that anti-angiogenesis plus immune checkpoint inhibitor (ICI) has a synergistic antitumor effect in various types of tumors. Thus， we assessed the safety and efficacy of SHR-1701 plus BEV in patients (pts) with advanced solid tumors.

Methods

This is a multicenter， open-label， phase 1b/2 study. The primary objective of phase 1b part was to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) in pts with advanced solid tumors. Phase 2 part enrolled: 1) pts with advanced gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)， PD-L1 CPS ≥1， HER2 negative， who had not received prior systemic therapy (1L); 2) pts with advanced GC/GEJC who had received ≤2 prior systemic therapies; 3) pts with recurrent or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (nsqNSCLC) who had failed ≤2 lines of systemic treatment (including platinum-based chemotherapy and ICI)， driver gene-negative. SHR-1701 and BEV were given once every 3-week cycle. Primary endpoint of phase 2 part was objective response rate (ORR).

Results

As of Mar 31， 2023， a total of 67 pts with advanced solid tumor were enrolled， including 19 systemic treatment-naive GC/GEJC pts， 27 pre-treated GC/GEJC pts， and 10 nsqNSCLC pts. No DLT was observed in phase 1b part. The RP2D was determined to be SHR-1701 30 mg/kg plus BEV 15 mg/kg， Q3W. With a median follow-up of 8.4 mos， the ORR was 21.1%， 33.3%， and 10.0% in the three cohorts， respectively (Table). Treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 94.0% of pts. Grade 3 TRAEs were reported in 29.4% of pts， with the most common ones being anemia (5.8%)， increased ALT (2.9%)， and increased AST (2.9%). No grade 4/5 TRAEs were reported. Table: 1026MO

Efficacy outcomes

Conclusions

SHR-1701 plus BEV showed encouraging antitumor activity with a favorable safety profile in pts with advanced GC/GEJC and nsqNSCLC.

Clinical trial identification

NCT04856774.