TROPION-Lung01研究是ADC在肺癌领域首个III期注册研究，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛，在经治的有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效及安全性。在全分析集（FAS）中，Dato-DXd组（n=299）和多西他赛组（n=305）分别纳入了78%和77%的非鳞NSCLC，且各组均纳入了17%的AGA患者。双主要研究终点为经BICR评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

 

TROPION-Lung01研究设计

 

2023 ESMO ASIA会议发布的研究结果（摘要#509MO）显示，在ITT人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd单药治疗显著提高了患者的PFS（4.4个月 vs 3.7个月；HR=0.75，95% CI 0.62-0.91，P=0.004），且Dato-DXd组确认的客观缓解率（cORR）较多西他赛组提升了近一倍（26.4% vs 12.8%），两组中位缓解持续时间（DOR）分别为7.1个月和5.6个月。

 

TROPION-Lung01研究：PFS结果

 

进一步的组织学分层结果提示，非鳞NSCLC是Dato-DXd潜在获益优势人群。相较ITT人群，非鳞NSCLC人群的中位PFS获益提升近2个月（5.6 vs 3.7个月），取得了显著的临床获益，并使疾病进展或死亡风险下降了37%（HR 0.63；95%CI：0.51~0.78）。此外，Dato-DXd组确认的ORR为31.2%，包括4例完全缓解（CR）患者，多西他赛组ORR为12.8%，没有观察到CR患者。

 

TROPION-Lung01研究：不同组织学类型患者的PFS

 

另外，本次ESMO ASIA数据显示，无论患者是否存在AGA，都能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS改善。而伴有AGA的NSCLC患者在接受Dato-DXd治疗后，中位PFS的获益相对于多西他赛组更加显著（6.8 个月 vs 2.6个月）。

 

安全性方面，Dato-DXd组患者的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更低（25% vs 41%）。Dato-DXd相比多西他赛TRAEs导致的剂量降低（19.5% vs 29.3%）和停药（7.7% vs 11.7%）比例更低。Dato-DXd最常见的TRAE为口腔炎（47%）和恶心（34%），且主要为1-2级，中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少等血液学毒性少见。总体而言，Dato-DXd相对于传统二线化疗获益显著，耐受性良好，安全性可控。

TROPION-Lung01研究：安全性

 

后靶向、免疫时代，无论一线治疗的PFS有多风光都难逃耐药的难题，二线及后线治疗手段的匮乏是影响肺癌患者生存的关键因素。非小细胞肺癌患者从目前的标准二线治疗多西他赛中获益有限，且毒性较大。ADC的问世克服了传统化疗及靶向治疗的局限性，为肺癌患者带来了更广的治疗窗口。TROPION-Lung01作为首个ADC药物在经靶向/免疫及化疗治疗后进展的NSCLC患者中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，相较于多西他赛，Dato-DXd在治疗晚期经治NSCLC患者PFS获益显著，并在非鳞NSCLC患者亚组中获益更佳且安全性可控。

 

目前，TROP2 ADC赛道的代表药物有Dato-DXd、Sacituzumab govitecan（SG）及SKB264，未来的竞争局势除了与合理的研究设计及布局密切相关之外，药物本身的设计也至关重要。目前三款药物均由TROP2靶向的人源化IgG1抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成，但具体的组成部分各个药物之间还存在一定差异。抗体方面，由于TROP2在正常组织和器官中的泛表达，抗体亲和力直接影响了ADC的耐受性，Dato-DXd的抗体是MAAP-9001a，在设计之初通过改造亲和力降低了药物在正常组织中的毒性，相对而言SG和SKB264的抗体KD值更低，与正常细胞的亲和力更高。载荷方面，DXd是伊沙替康活性代谢产物，抗肿瘤活性是SG及SKB264载荷的10倍，也避免了紫杉烷类或微管抑制剂类等常用化疗药物治疗带来的交叉耐药。同时，DXd的半衰期更短，进一步提高了系统用药的安全性。连接子方面，Dato-DXd的连接子为可裂解四肽连接子，在血浆中高度稳定，并能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，可精准的将细胞毒药物递送至肿瘤细胞内。SG和SKB264均采用pH敏感性可裂解连接子，这类连接子在溶酶体或酸性肿瘤微环境中即可裂解释放载荷，脱靶毒性更高。综上，Dato-DXd似乎在药物设计上稍占优势，当年PD-1战场的历史是否会在ADC赛道再次重演尚未可知。

 

TROPION-Lung01研究也仅仅拉开了肺癌领域ADC治疗的序幕，未来的ADC研发领域还有很多方向亟待探索。首先，关于ADC联合治疗策略的探索。目前TROPION-Lung02、TROPION-Lung04、TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR等系列III期研究的开展对进一步免疫及化疗联合ADC的方案进行了验证。同时，ADC与其他治疗手段的联合方案也值得未来深入研究。例如，联合抗血管生成类药物、双抗药物、小分子靶向治疗、放疗等治疗手段，从而成为更加有效的后线治疗方案。然而联合治疗策略虽为必然发展趋势，但联合的风险获益比也是我们应该重点关注的问题。另外，从安全性方面来看，TROP2本身存在泛表达的缺点，脱靶效应明显，容易出现口腔炎、皮疹等副作用，如何进一步保证ADC长期应用的安全性也是推进一线治疗以及联合治疗的关键问题。除此之外，关于ADC的耐药后处理也是我们即将面临的重要问题。由于ADC药物本身的结构特殊性，其任一组分发生异常或肿瘤细胞发生异质性变化都会导致耐药性的产生，也注定了其耐药机制的复杂性。

 

总之，ADC在横空出世的同时也留下了很多值得探讨和待解决的问题。Dato-DXd虽首战告捷，但长路漫漫，道阻且长。期待未来ADC系列研究能为NSCLC患者的治疗带来更多的突破和惊喜。

 

参考文献

M.-J. Ahn，et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. 2023 ESMO ASIA， 509MO.

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。