编者按：长期以来，乳腺癌脑转移是医生和患者面对的严峻挑战，血脑屏障的存在使系统治疗选择十分有限。抗体偶联药物（ADC）的出现为脑转移患者带来了转机，并迅速写入国内外指南推荐。2023年圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）再掀ADC治疗脑转移治疗热潮，为临床带来更多可能。江西省肿瘤医院孙正魁教授特别整理大会重磅研究如下，以飨读者。

 

 

乳腺癌已是我国乃至全球威胁女性生命健康的首位恶性肿瘤，全球年新发病例高达230万例^[1]，其中HER2阳性乳腺癌约占15%-20%[2]。相较于其他乳腺癌亚型，HER2阳性乳腺癌发生脑转移（BM），约有50%的患者可能发展为脑转移^[3]。乳腺癌脑转移包括脑实质转移和脑膜转移（LMC），二者中位生存期（OS）分别为3-23个月和3-4个月^[4-5]。伴随着抗HER2治疗长足发展，HER2阳性乳腺癌患者的生存期得到极大延长，脑转移的发生率也随之水涨船高。由于血脑屏障（BBB）的存在，系统治疗药物不易达到脑转移病灶；BBB的外排转运蛋白系统也会逆向转运并阻止药物进入中枢神经系统（CNS）；加之颅内转移灶的HER2蛋白状况与原发灶可能不一致，肿瘤微环境可能截然不同，故而乳腺癌脑转移的系统治疗疗效并不理想。

 

乳腺癌脑转移的靶向治疗^[6]

 

当前乳腺癌脑转移的治疗以多学科诊疗为主，对于活动性脑转移患者，应优先予以局部治疗控制疾病进展，再考虑后续的综合治疗策略；对于稳定性脑转移患者，则可优先考虑系统治疗控制疾病。针对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》（《CSCO BC指南》）建议对有限病灶数目患者推荐放疗，若局部症状可控的HER2阳性患者，则可首先考虑抗HER2治疗（2A）；对弥散性脑转移患者，推荐全脑放疗（1A）或抗HER2药物治疗（2A）；对脑膜转移患者，则推荐放射治疗或鞘内注射[7]。目前研究者对于BBB与抗癌药物之间的影响认识尚不充分，既往多以抗HER2的小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）为主，如今大分子单抗、ADC等初步显示疗效，可能与肿瘤脑转移部分破坏BBB有关，但仍需进一步探索。

 

 

2023年SABCS会议中，ADC药物在HER2阳性乳腺癌脑转移的应用进展为未来带来了更多可能。约有10%的乳腺癌患者会发生脑膜转移^[8]，我国指南目前仅推荐了鞘内注射，治疗手段极为有限，预后较差。DEBBRAH研究[9]公布了其队列5的研究结果。该研究是一项单臂、开放标签、5个队列的II期研究。对纳入的39例18岁及以上、经过多线治疗的HER2阳性或HER2低表达、稳定或活动性的，初治或经治的BM和/或LMC患者予以德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗。队列5则主要针对HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌脑膜转移患者。

 

DEBBRAH研究设计

 

目前队列5共纳入7例患者，中位年龄为57岁（42岁-69岁），3例（42.9%）患者为HER2阳性，既往中位治疗线数为4线（1-8线）。中位随访12个月显示，mOS为13.3个月（95%CI，2.5-NA，P<0.001），达到主要终点；中位无进展生存期（PFS）为8.9个月（95%CI，2.1-NR）；2例疾病稳定（SD）超过24周且仍在治疗，其中1例实现完全颅内缓解，5例进展（PD）的患者均非颅内进展。安全性方面常见不良事件（AE）为恶心、疲劳、呕吐等，仅1名患者出现3级治疗相关不良事件（3级恶心），未见间质性肺病（ILD）/肺炎。该队列样本有限，但仍表现出T-DXd对初治HER2阳性和HER2低表达乳腺癌脑膜转移的疗效，且无新的安全信号，值得进一步扩大队列探索验证。

 

DEBBRAH研究OS与PFS

 

ROSET-BM研究^[10]一项多中心、回顾性病例研究，评估了伴脑转移/脑膜转移HER2阳性乳腺癌使用T-DXd的治疗效果。本次SABCS对该研究OS数据予以更新。研究纳入日本62家中心104例经局部治疗或未经治的稳定性脑转移患者、有症状脑转移患者、脑膜转移患者予以分析，中位治疗线序为4线（3-7线），30.8%为有症状脑转移，16.3%为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%为脑膜转移。最新更新的中位随访20.4个月数据显示，mOS未达到（20.6-NE个月），1年OS率为74.8%，2年OS率为56.0%，其中活动性脑转移mOS为27.0个月，稳定性脑转移mOS未达到（10.8-NE个月），脑膜转移mOS未达到（13.6-NE个月），各亚组患者获益一致。mPFS为14.6个月，中位到治疗失败时间（TTF）为9.3个月。23.1%的患者因ILD治疗中断，其中3级及以上ILD为7例（6.7%），未见ILD相关死亡。

 

ROSET-BM研究结果

 

在伴活动性脑转移HER2阳性乳腺癌方面，备受关注的前瞻性、单中心、单臂的II期TUXEDO-1研究^[11]公布了最终结果。研究入组了15例新诊断或接受过局部治疗后进展的脑转移患者并予以T-DXd治疗。患者中位年龄69岁（30-76岁），80%为HER2+/Luminal B型，20%为HER2+/非Luminal B型，既往均接受过“曲帕双靶”治疗，60%接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗，26.7%的患者接受过拉帕替尼治疗，前序中位治疗线序为2线（1-5线）。中位随访26.5个月显示，mPFS为21个月（13.3-NE个月），mOS未达到（22.2-NE个月）。

 

TUXEDO-1研究PFS与OS

 

T-DXd共使用238周期，中位使用11.5周期，未发现新的安全信号，最常见的AE为疲劳（20%），仅1例出现2级ILD。患者生活质量（QoL）以及神经认知功能在整个治疗期间得以维持。生物标志物分析显示，疾病进展时血清S100水平升高（P=0.02），而血清NSE水平保持稳定。该研究再次证实了T-DXd对伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌的疾病控制作用以及安全性，并显示了较为理想的生活质量保障，为治疗脑转移丰富了循证证据。

 

血清S100以及血清NSE水平变化

 

在ADC对脑转移不断突破的基础上，TKI联合ADC也带来新的选择。随机、双盲、Ⅲ期HER2CLIMB-02研究^[12]对比了图卡替尼联合T-DM1与安慰剂联合T-DM1治疗伴脑转移乳腺癌患者的效果。研究入组了曲妥珠单抗和紫杉醇治疗进展的脑转移或脑膜转移HER2乳腺癌患者，包括经治后稳定、进展或未经治的，且无需立即接受局部治疗的脑转移患者，分别予以图卡替尼+T-DM1（N=288）和安慰剂+T-DM1（N=235）。两组患者中位年龄为55岁和53岁，均有约60%的患者为激素受体阳性，中位前序治疗线序均为1线，约90%接受过帕妥珠单抗治疗，少量患者接受过抗HER2 TKI治疗。

 

HER2CLIMB-02研究设计

 

图卡替尼+T-DM1组和安慰剂+T-DM1组脑转移患者分别有99例和105例，包括活动性脑转移和稳定性脑转移。结果显示，图卡替尼+T-DM1组较安慰剂+T-DM1组可改善总人群mPFS（9.5 vs.7.4个月，HR=0.76，P=0.0163）和脑转移患者mPFS（7.8 vs.5.7个月，HR 0.64），对于脑转移患者的OS尚不成熟。安全性方面，最常见的TEAE（≥20%），为恶心、腹泻、虚弱、肝毒性等。本研究初步证实了ADC联合TKI对乳腺癌脑转移的疗效改善，同样值得进一步探索。

 

HER2CLIMB-02研究脑转移人群PFS

 

综上可见，乳腺癌脑转移发病人群众多，预后较差，为患者带来了严重威胁。由于BBB的存在，传统的治疗方式疗效不佳，大分子药物有潜在的可能会被拒之门外。ADC的应用打破了临床的传统认知，T-DXd等新型ADC药物陆续展现出对患者脑转移病灶的改善，为临床带来了更多选择。2023年SABCS在ADC治疗伴脑转移HER2阳性乳腺癌的一系列进展为未来进一步深入探索打下了基础，势必将引领最新研究热潮。

 

参考文献：

 

1.Sung H，Ferlay J，Siegel RL，Laversanne M，Soerjomataram I，Jemal A，et al.Global cancer statistics 2020:Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA:Cancer J Clin(2021)71(3):209–49.

 

2.Wolff AC，Hammond ME，Hicks DG，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2013;31(31):3997–4013.

 

3.Epidemiology，clinical outcomes，and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases:A systematic literature review.Cancer Treat Rev.2023 Apr;115:102527.

 

4.Achrol AS，Rennert RC，Anders C，Soffietti R，Ahluwalia MS，Nayak L，et al..Brain metastases.Nat Rev Dis Primers(2019)5(1):1–26.

 

5.Le Rhun E，Preusser M，van den Bent M，Andratschke N，Weller M.How we treat patients with leptomeningeal metastases.ESMO Open(2019)4:e000507.

 

6.Chen Q，Xiong J，Ma Y，Wei J，Liu C，Zhao Y.Systemic treatments for breast cancer brain metastasis.Front Oncol.2023;12:1086821.Published 2023 Jan 6.doi:10.3389/fonc.2022.1086821

 

7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》.人民卫生出版社，2023.

 

8.Alder L，Trapani D，Bradbury C，et al.Durable responses in patients with HER2+breast cancer and leptomeningeal metastases treated with trastuzumab deruxtecan.NPJ Breast Cancer.2023;9(1):19.

 

9.Marta Vaz Batista，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2[+]or HER2-low advanced breast cancer and pathologically confirmed leptomeningeal carcinomatosis:Results from cohort 5 of the DEBBRAH study.2023 SABCS PS 11-05.

 

10.Takashi Yamanaka，et al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases:A multicenter retrospective study(ROSET-BM study).2023 SABCS abstract PO0-04-04.

 

11.Bartsch R，Berghoff AS，Furtner J，et al.Final outcome analysis from the phase II TUXEDO-1 trial of Trastuzumab-Deruxtecan in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases.2023 SABCS PO2-04-05.

 

12.Sara Hurvitz，et al.HER2CLIMB-02:Randomized，double-blind phase 3 trial of tucatinib and trastuzumab emtansine for previously treated HER2-positive metastatic breast cancer.2023 SABCS GS01-10.

 

审批编号：CN-20231221-00012