编者按：胰腺癌被称为“癌症之王”，其治疗的发展充满挑战。2023年，胰腺癌的治疗厚积薄发，充满收获。化疗领域，“新药”、新方案深入国内，为患者带来更多选择。精准治疗方面，靶向治疗小荷初露，免疫治疗联合应用从基础出发，开辟基于机制遴选优势方案的思路。胰腺癌精准治疗的大门已缓缓打开。新元更替之际，“肿瘤瞭望”特别采访中国胰腺癌领军专家——复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授盘点2023年胰腺癌诊疗发展。

 

 

虞先濬教授：胰腺癌被誉为“癌症之王”。新世纪以来，随着国民生活水平的提高、饮食结构的改变、工作压力的提升，生活方式发生了很大的变化，胰腺癌发病率呈现出持续上升的趋势。在来势汹汹的胰腺癌面前，临床医生等科学工作者付出了很多努力。令人欣喜的是，国内医生对胰腺癌的重视程度高，逐步形成了从过去不同科室单打独斗向专业化、多学科综合发展的趋势。2010年前后，国内开始形成了多学科团队雏形，并逐步发展壮大。以复旦大学附属肿瘤医院为例，2010年建设胰腺外科，2015年建设胰腺内科，然后逐步结合放疗、病理等组建多学科团队，并在浦东院区打造了新的单病种中心雏形，形成了内科外科、基础研究、临床研究、病房管理的复合体，对胰腺癌治疗进行全链条管理、一体化建设，系统性攻关。2020年前后，国内胰腺癌专业化团队的形成趋势更加明显，从多学科合作融合成实体化的攻关团队，已成为国内专业品牌会议的热点与方向，是引领业界发展的风向标。

 

如今在胰腺癌的诊治的工作已在过去主要关注“治疗”的基础上更进一步的，“防、筛、诊、治、康”的“防”和“筛”也逐渐成为我们工作和研究的攻关要点，成为了新的趋势。比如对于家族中有肿瘤病史、消化道肿瘤病史、胰腺癌病史人群的预测；对存在胰腺癌相关风险因素者如长期血糖增高的糖尿病患者、长期吸烟者、慢性胰腺炎病史的患者进行筛查等。在上海市市政府的支持下，复旦大学肿瘤肿瘤医院和黄浦区卫健委、徐汇区卫健委及街道卫生中心同频联动，展开摸底，筛查出了高危人群并予以检测。若在此背景下，科学研究能够深入发展并找到预测胰腺癌的特异性分子靶标，就能更精准地推动有效预防、早期筛查、早期诊断的发展。可见，胰腺癌业界从过去专注治疗走向了符合肿瘤学发展——“防、筛、诊、治、康”全程化管理的新方向，这是非常有意义的。

 

此外，非常重要的是业界已经形成了一些航母级别的胰腺癌诊疗中心，即高通量中心。主要是因为胰腺癌作为“癌症之王”治疗难、预后差、进展快，只有不断练习、孰能生巧，才能做得更专业。很多研究也已经证明，胰腺癌患者在高通量中心治疗会有更好的手术安全性和生存获益，故而催生了高通量中心，为我国胰腺癌诊疗事业发展起到了巨大的推动作用。以我们中心为例，2023年上海市胰腺肿瘤研究所的外科手术量为2885台，其中手术切除胰腺肿瘤2250台，门诊量逾10万人次，接受综合治疗的患者接近5万人次，如此庞大的体量对整体诊疗水平的提高、规范化的提升非常有意义，最终会转化为患者更好的生存获益。

 

虞先濬教授：2023年化疗领域的斩获，不仅仅属于2023年，更是前期诸多基础工作积累下从量变到质变的过程。化疗的进展可以从以下方面评定：第一，是否有新药问世？第二，若无新药，是否有新的方案？第三，即使没有新药或新方案，那么是否有传统方案在在胰腺癌不同时期应用取得突破？如晚期方案应用到早期取得更好疗效。一言以蔽之，即新药、新方案、新领域。

 

过去的三个十年，化疗领域有三次重要的理念提升。30年前，化疗收效甚微，第一个十年明确了化疗可以带来临床获益。吉西他滨作为化疗药物的“战斗机”在胰腺癌中取得了生存获益，但那个年代也只有这一根独苗。

 

第二个十年告诉我们，在新的化疗药物发展中，符合胰腺癌的“味道”，才能有生命力。胰腺癌的肿瘤环境太复杂，炎症、免疫、血糖、消化、内分泌等方方面面的影响十分复杂，致密的纤维间质、坚硬的肿瘤使药物难以进入，这些都是胰腺癌的“味道”。白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体通过对化疗药物的修饰具备了穿透力强、去间质化、半靶向的作用，可以突破胰腺癌的间质屏障，符合胰腺癌的“味道”。2015年，伊立替康脂质体于在国外上市。NAPOLI系列研究充分证实了其在二线治疗非常有效，并按照化疗药物的研发规律，从后线逐步向前突破。对于我国而言，它既是老药也是新药，2022年我们迎来了国际的伊立替康脂质体进入中国市场，2023年国内同质化疗效的国产伊立替康脂质体也同步上市，为患者带来了更多新的选择。

 

第三个十年告诉我们，多药联合，精准治疗是发展的方向。迄今为止，（m）FOLFIRINOX的经典方案依旧是帮助晚期胰腺癌生存突破一年的主力。新药固然好，但药多力量大，不过相应的对以患者体力状态要求也更高。另一方面，第三个十年向我们预示着精准治疗更有效。胰腺癌的新药突破滞后于其他癌种，很多肿瘤已经完全迈入了精准治疗时代，胰腺癌也露出了曙光一线。发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）的一项研究显示BRCA1/2突变的胰腺癌患者对铂敏感，使用吉西他滨联合顺铂可取得15.5个月的中位生存期（mOS），甚至超越了四药联合方案。可见，抓住精准治疗的红利，趁势而上，就能取得很好的突破。

 

2023年，新药进入中国市场，NAPOLI研究从后线走向前线，胰腺癌辅助治疗联合免疫、放疗的优化，不同分期、不同靶点中优势人群的筛选等相继取得突破。接下来的十年，则是精准时代来临的十年，抓住胰腺癌的“味道”，在不同分期中发掘机会寻求突破，是2023年给我们的最大预示。

 

虞先濬教授：精准治疗概念十分广泛，需要充分理解。在精准治疗的初级阶段，可通过标志物预测化疗药物疗效。靶向治疗的是精准治疗的充分发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌、乳腺癌中已经取得了巨大成功，但未能在胰腺癌中有效呈现；千呼万唤始出来的BRCA抑制剂也仅在铂敏感基础上取得了无疾病生存期的延长。新世纪的第二个十年以后，我已经完全清楚仅凭一个靶向药或免疫治疗药物解决胰腺癌的问题是不可行的，因为胰腺癌太复杂了，也许只有宏观上的多种治疗手段联合或微观上的抗体偶联药物才是精准治疗的解决之道。

 

遵循联合治疗的方向，对精准治疗进行细分梳理，其主要发展趋势如下。首先是靶点的突破，开发有效的靶点。KRAS野生型可以尝试尼妥珠单抗，存在一定的获益。然而，90%的胰腺癌为KRAS突变型，且存在如G12C、G12D、G12V等不同位点突变。临床中最先取得突破的位点是G12C，但该人群只占胰腺癌的1%~1.5%，获益人群太少。G12D、G12V突变约占胰腺癌的一半，相关靶向治疗药物仍在开发推进，效果有待验证。靶向BRAC1/2位点的药物虽然取得了令人欣喜的效果，但其疗效却远不如卵巢癌等癌种。归根结底还是胰腺癌的微环境太复杂，针对同样的靶点，靶向药物疗效不如其他癌种；难得开发出新的靶点，优先成药的却是比例较低的人群。由此，胰腺癌靶向治疗的难度可见一斑。

 

精准治疗向前推进的下一步在免疫治疗领域。肿瘤的病因之一就是免疫监视功能缺失所致，科研工作者普遍认可免疫治疗是解决肿瘤的终极手段。免疫治疗的上半场以PD-1、PD-L1为主，发展如火如荼。在胰腺癌领域，免疫治疗的上半场显示免疫检查点抑制剂单药对胰腺癌无效；免疫联合治疗在如肿瘤突变负荷较高的人群中会取得获益，但获益不明显。于是上半场的主要工作方向便是筛选优势人群，寻求准确治疗时机，遴选优秀联合方案。在遴选联合治疗方面，不能仅限于简单的排列组合探索，应从胰腺癌的机制上发掘可能免疫联合增效的可能，再精准探索符合条件的药物。比如我中心今年的一项研究发现胰腺癌CRIP1表达升高诱导了高水平的髓源性抑制细胞（MDSC）浸润，并形成了抑制PD-L1的肿瘤微环境。CXCR1/2抑制剂可以改变该通路，使PD-L1协同增效。虽然CXCR1/2抑制剂是一个小众的药物，但机制非常明确，有效地指引了研究方向，使我们的工作更加有意义。我称之为“积小胜为大胜，积跬步而至千里”，从机制入手，找到准确的方向，再逐步开展单臂研究、队列研究、同历史数据对比……逐渐拼凑成一个研究平台，从而有效解决胰腺癌靶向和免疫治疗获益人群少、不易开展头对头对比的问题。

 

免疫治疗下半场主要为细胞治疗、疫苗治疗，理想很美好，但是现实很骨感。细胞治疗和疫苗在机制上符合癌症攻克的原理。疫苗、T细胞、NK细胞等能准确识别肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用，若能成功复制此类作用，理论上会发挥比化疗、靶向更好的疗效和安全性。对于胰腺癌而言，细胞治疗或免疫治疗应该在哪个阶段应用并重点突破，大家一定要吸取前期的经验，我们已经在这方面吃过苦头。众所周知，胰腺癌发展快、恶性程度高，若肿瘤负荷较大，则在目前技术水平下，细胞治疗和免疫治疗无法出现经验的结果。所以在胰腺癌的免疫治疗方面，选取准确的治疗阶段形成突破，再予以扩展。

 

总之，目前胰腺癌精准治疗的大门已正在缓缓打开，但我们仍在门口徘徊。我相信只有拥抱精准，胰腺肿瘤学科才能走向卓越，才能让患者真正获得长期生存。

 

虞先濬教授：在我们当年专业化发展胰腺癌、成立专科时，我的授业恩师倪泉兴老师说“开这么难的刀，如果不是天天只做这一个，手术就做不好”。这也是当年推动我和两位师弟来到复旦大学附属肿瘤肿瘤医院创建胰腺肿瘤外科的动力与初心。回顾自己从业的30年，我们创建胰腺肿瘤外科，创建内科，创建研究所……我们这一代人在胰腺癌专业化发展的背景下不断茁壮成长。对于未来，我有两个方面的期待：第一，一定要坚定不移的走专业化和专科化的道路。胰腺癌是十分复杂的疾病，更需要专业和规范，也因为专业才能够规范。第二，仅仅做到规范是不够的，一定要开拓与创新。胰腺癌与众不同，外科技术要技艺精湛，肿瘤理念要引领前沿，要仔细品味胰腺癌的“味道”。只有这样做，才能在专业、规范的基础上做到创新，才能推动学科不断前行。