FLAURA2试验[1]和MARIPOSA试验[2]的数据于2023年秋季发表，这两项试验引发了关于“一线化疗用于EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的价值”的大量讨论和辩论。为了阐明一线化疗在这一人群中的作用，在近日举行的2024年肺癌靶向治疗会议（Targeted Therapies of Lung Cancer Meeting，TTLC）上，Suresh S.Ramalingam，MD和Joshua K.Sabari，MD就其利弊进行了辩论。
FLAURA2试验[1]和MARIPOSA试验[2]的数据于2023年秋季发表，这两项试验引发了关于“一线化疗用于EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的价值”的大量讨论和辩论。为了阐明一线化疗在这一人群中的作用，在近日举行的2024年肺癌靶向治疗会议（Targeted Therapies of Lung Cancer Meeting，TTLC）上，Suresh S.Ramalingam，MD和Joshua K.Sabari，MD就其利弊进行了辩论。
Suresh S.Ramalingam，MD
亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所的执行主任
Dr.Ramalingam认为，所有EGFR+NSCLC的一线治疗应该是化疗+TKI。
Dr.Ramalingam强调在审阅研究证据时，有三个要点需要考虑：治疗方案改善无进展生存期（PFS）程度、中枢神经系统（CNS）活性和良好的耐受性。“让我们先看看奥希替尼是如何成为EGFR+NSCLC一线治疗的，”他说。“与前2代EGFR-TKI相比，奥希替尼使PFS改善，CNS活性改善，耐受性良好。答案很明确，出于同样的原因，化疗+奥希替尼应该是标准治疗。”
Dr.Ramalingam以FLAURA2研究的数据来支持自己的立场，FLAURA2的数据表明，与接受奥希替尼单药治疗的患者相比，接受化疗+奥希替尼治疗的患者中位PFS延长了10个月。此外，脑转移患者的中位PFS也有大约10个月的改善。
需要记住的另一点是，当患者接受奥希替尼一线治疗时（数据来自FLAURA研究），只有大约65%的患者在接受奥希替尼一线治疗后继续接受后续治疗。对于三分之一的患者，一线治疗是患者最后的治疗。因此，肿瘤医生希望最大限度地提高持久控制疾病的能力，这是考虑在一线使用化疗+奥希替尼的另一个原因。
Dr.Ramalingam还讨论了EGFR突变肺癌的异质性。报告显示EGFR突变的肺癌并不是铁板一块，其存在克隆异质性，有共突变。因此，单药治疗可能无法达到联合治疗所能达到的效果。如果一线采用化疗+奥希替尼时，有利于避免耐药细胞（drug-tolerant persister cells）的演变或出现。这也是为什么化疗+奥希替尼对这类患者可能有益的另一个原因。
Joshua K.Sabari，MD
纽约大学Grossman医学院医学系助理教授
Dr.Sabari认为，EGFR-TKI单药治疗仍然是许多EGFR+NSCLC患者的一线首选方案。
FLAURA2和MARIPOSA的总生存期（OS）数据仍然不成熟（图1）。“我们已经讨论了这三项重要试验：FLAURA、FLAURA2和MARIPOSA，”Dr.Sabari说。“显然，这几项试验都改善了PFS，但据我所知，唯一得出OS结果的试验是FLAURA试验（奥希替尼单药治疗），为38.6个月。其他的试验能满足这个要求吗？我们还没有数据。”
“要进行联合治疗，联合治疗带来的PFS的改善幅度需要明显大于序贯使用两种疗法的总和……但更重要的是，它必须改善OS。我们知道FLAURA2和MARIPOSA的方案都延长了PFS，这些联合方案正在根除耐药性亚克隆，但这是否会带来实际的OS获益?”
图1.FLAURA、FLAURA2和MARIPOSA试验：一线治疗的PFS和OS
在一线治疗中加入化疗的代价有很多，增加的药物毒性不仅仅是经济问题，这是施加在患者身上的毒性。在amivantamab+拉泽替尼的MARIPOSA试验中，静脉血栓栓塞（VTE）的发生率增加了3倍，输液相关反应的发生率增加，皮疹和皮炎的发生率增加，这些毒性对患者很重要。
考虑到EGFR人群的显著异质性，将化疗加到一线治疗可能会导致一些患者不必要的过度治疗。化疗其实毒性很大，是目前毒性最强的药物之一。联合卡铂-培美曲塞使白细胞减少、血小板减少和贫血的发生率增加了2-3倍。对患者来说，这是真正的毒性。
患者的选择很重要，对于大多数患者而言，单药治疗应该成为标准方案，而不是让所有患者接受化疗+TKI，对于一些单药治疗效果可能不佳的患者，可以选择加用化疗。Dr.Sabari让观众想象两类患者的治疗是否应该不同：“想象一下，一位76岁的女性，EGFR外显子19缺失，疾病负荷低，没有CNS转移，肿瘤生长缓慢，在治疗3到4周后检查ctDNA，结果为阴性，该患者可能从奥希替尼单药治疗中获益。再看看另一位患者，一位52岁的病人，有罕见的EGFR突变，高疾病负荷，在治疗4个月内发生进展。我们要用同样的方法治疗这两种不同的患者吗?”
Dr.Sabari引用了纪念斯隆·凯特琳癌症中心的胸部肿瘤学家Helena Yu，MD领导的一项正在进行的研究[3]，该研究将让所有EGFR+NSCLC患者一线接受3周的奥希替尼治疗，然后根据ctDNA检测结果将患者随机分组，一组继续接受单药治疗，另一组加用化疗。
“对我来说，这是一种更微妙的治疗策略，”Dr.Sabari说。“我强烈认为，奥希替尼单药治疗应该成为大多数EGFR+NSCLC患者的默认标准方案。对于单药治疗效果预期不佳的高危患者，提供一种可选策略，高危患者考虑奥希替尼联合化疗，或者amivantamab联合拉泽替尼（当该方案被批准后）。”
参考文献：
1.Planchard D，Jänne PA，Cheng Y，et al.Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med.2023;389(21):1935-1948.doi:10.1056/NEJMoa2306434
2.Cho BC，Felip E，Hayashi H，et al.MARIPOSA:phase 3 study of first-line amivantamab+lazertinib versus osimertinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer.Future Oncol.2022;18(6):639-647.doi:10.2217/fon-2021-0923
3.NCT04410796，PI Yu
京公网安备 11010502033352号