中枢神经系统（CNS）转移是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见严重并发症。CNS转移与较差的预后有关，并对这些患者的生活质量产生显著的负面影响。EGFR突变的NSCLC更容易发生CNS转移，高达45%的患者在病程中会出现脑转移[1]。血脑屏障限制了许多全身疗法的有效性，使治疗具有挑战性。然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如奥希替尼）可以穿透血脑屏障，已产生有前景的颅内反应。
中枢神经系统（CNS）转移是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见严重并发症。CNS转移与较差的预后有关，并对这些患者的生活质量产生显著的负面影响。EGFR突变的NSCLC更容易发生CNS转移，高达45%的患者在病程中会出现脑转移[1]。血脑屏障限制了许多全身疗法的有效性，使治疗具有挑战性。然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如奥希替尼）可以穿透血脑屏障，已产生有前景的颅内反应。
本文作者：Erasmus医学中心Marthe S.Paats，MD，PhD（左）和Anne-Marie C.Dingemans，MD，PhD（右）
多项研究表明，奥希替尼单独使用或与化疗联合使用均可显著改善伴CNS的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和反应率[2，3]。2023年11月，III期FLAURA2研究表明，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，与奥希替尼单药治疗相比，一线奥希替尼加4个周期的铂类-培美曲塞随后进行培美曲塞维持治疗，可改善PFS[2]。最近，在布拉格举行的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的随访结果显示，在一线治疗中，在奥希替尼基础上加用化疗，2年时显示出总生存（OS）更有利的趋势。
FLAURA2亚组分析：奥希替尼联合化疗用于CNS患者
在FLAURA2研究的预先计划的亚组分析中，Pasi Jänne等人根据基线CNS转移状态评估了联合治疗与奥希替尼单药治疗作为EGFR突变NSCLC患者一线治疗的CNS疗效[4]。在研究中，所有随机分配的患者在基线时均必须接受脑部扫描，主要使用MRI。扫描结果由神经放射科医生进行盲法独立中央审查（BICR），以准确反映基线CNS转移患者的比例。大量患者在基线时患有CNS疾病（每个治疗组约40%）。值得注意的是，允许患者在入组研究之前进行脑部放射治疗。奥希替尼联合化疗组中16名患者（14%）和单药治疗组中18名患者（17%）接受过脑部放射治疗，其中分别有4名和7名患者为CNS可评估反应。
虽然许多分析没有在CNS患者中显示出明显的统计学优势，但这项数据表明，在一线治疗中，将化疗添加到奥希替尼可改善CNS缓解深度和CNS PFS，使CNS进展或死亡风险降低42%。值得注意的是，联合治疗组中有59%的患者实现了完全颅内缓解（CR），而单药治疗组中这一比例为43%。所有CNS CR患者均未接受过脑部放射治疗。CNS PFS分析受限于数据成熟度低（27%）；两个治疗组在24个月后处于风险中的人数较少（联合治疗组32名患者；单药治疗组15名患者）。
在亚组分析中，患者的总体不良事件（AE）在两个治疗组发生率相似，与总体人群的数据相当。尽管FLAURA2的研究人员表示，联合治疗方案通常耐受性良好，并且报告的不良事件可通过标准医疗实践进行管理，但重要的是，我们要认识到总体人群中3-5级不良事件在联合治疗组的发生率很高（64%vs 27%）；联合治疗组的致命AE发生率是奥希替尼单药治疗的两倍（7%vs.3%）；此外，因不良事件而停止治疗的患者比例在联合治疗中为48%，而在奥希替尼单药治疗中仅为6%。
在联合治疗组中，AE导致119名（43%）患者停用培美曲塞，46名（17%）患者停用卡铂/顺铂。尚不清楚哪种AE是导致停用培美曲塞维持治疗的主要原因。有人假设这是由于肾功能损害；然而，联合治疗患者中没有报告3级血肌酐升高。先前的研究证明了在4个周期铂类双药治疗后继续使用培美曲塞维持治疗策略的有效性和安全性[5]。然而，由于培美曲塞维持治疗的停药率很高，可以考虑在4个周期的顺铂/卡铂-培美曲塞后继续单独使用奥希替尼，而无需培美曲塞维持治疗。
这项研究的结果强调了奥希替尼联合铂类双药化疗可显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者的CNS相关结果，从而为CNS转移患者提供新的一线治疗选择。然而，鉴于毒性特征和目前尚不成熟的生存数据，奥希替尼联合化疗可能不是所有患者的最佳标准治疗方案。挑战仍然是“确定哪些患者更有可能从联合治疗中受益”。希望对FLAURA2数据的进一步分析和其他未来研究能为我们提供更多方向。然而，很明显，晚期EGFR突变NSCLC患者需要更好的治疗策略，必须确定能够更好地解决EGFR突变NSCLC中的原发性耐药和获得性耐药的联合方案，从而进一步改善患者的预后。
参考文献
1.Shin，J.，et al.，Prognostic Impact of Newly Proposed M Descriptors in TNM Classification of Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol，2017.12(3):p.520-528.
2.Planchard，D.，et al.，Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med，2023.389(21):p.1935-1948.
3.Soria，J.C.，et al.，Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med，2018.378(2):p.113-125.
4.Janne，P.A.，et al.，CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol，2024.42(7):p.808-820.
5.Scagliotti，G.V.，et al.，Efficacy and safety of maintenance pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer following pemetrexed plus cisplatin induction treatment:A cross-trial comparison of two phase III trials.Lung Cancer，2014.85(3):p.408-14.
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