EGFR 20号外显子插入（exon20 insertion mutation，Ex20ins）突变发生率居EGFR基因突变第3位，仅次于19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变。本文介绍ASCO Daily News发布的一篇广东省人民医院吴一龙教授和林嘉欣教授关于EGFR Ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的文章。

 

 

 

一线铂类化疗通常被推荐用于Ex20ins突变NSCLC患者，amivantamab联合化疗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首选一线治疗方案。

 

对于在初始全身治疗期间或之后出现进展的患者，建议使用amivantamab或舒沃替尼（sunvozertinib，仅限中国）单药治疗作为二线或后线治疗。

 

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究已显示出令人鼓舞的数据，但需要进行后续随访以进一步验证，因为高效低毒的分子靶向药物对于EGFR Ex20ins突变NSCLC依然是未满足的医疗需求。

 

EGFR突变是NSCLC中关键的致癌驱动变异之一。高达90%的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21L858R置换。约10%的EGFR突变NSCLC可检测到Ex20ins，这是第三大最常见的激活EGFR突变亚型^[1]。与经典EGFR变体类似，Ex20ins在女性、从不吸烟或轻度吸烟者以及腺癌组织学类型患者中最常见。

 

EGFR Ex20ins由C-螺旋（AA761-766）和紧邻C-螺旋的环（AA767-775）出现的1-4个氨基酸（AA）插入组成。在已鉴定的60多种独特的EGFR Ex20ins亚型中，大多数位于C螺旋后的环内^[2]。这种复杂的突变谱导致了EGFR Ex20ins突变肿瘤的生物学差异和对EGFR抑制剂的不同敏感性。例如，EGFRA763_Y764insFQEA对第一代EGFR-TKI敏感，而环内突变亚型则对EGFR-TKI不敏感^[3]。为了尽可能检测出所有可靶向治疗的EGFR Ex20ins，指导临床实践中的治疗决策，中国指南和国际指南建议进行下一代测序（NGS）检测^[4]。

 

不同于敏感EGFR突变患者在EGFR-TKI研发问世后实现了临床治疗效果显著改善，EGFR Ex20ins患者的预后较差^[5，6]。近年来，专门针对EGFR Ex20ins的新型靶向药物取得了重大进展，例如mobocertinib、amivantamab和舒沃替尼。然而，这些新药的疗效数据无法媲美高效靶向疗法（例如奥希替尼）。在这里，我们对EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者的分子检测和治疗管理的最新发现和即将面临的挑战进行概述（图）^[7]。

 

图.治疗EGFR Ex20ins晚期NSCLC的一般方法和当前治疗策略

*NCCN指南2024 V5版推荐。

 

 

 

由于现有EGFR-TKI的临床获益有限，铂类双药化疗仍然是一线治疗中推荐用于携带EGFR Ex20ins的患者的最有效治疗方法^[6]。

 

值得注意的是，靶向EGFR和MET的新型双特异性抗体amivantamab在III期PAPILLON试验中显示出令人鼓舞的结果。对于未经治疗的EGFR Ex20ins患者，与单纯化疗相比，amivantamab联合化疗可改善无进展生存期（HR=0.40；95%CI:0.30-0.53）和客观缓解率（73%；95%CI:1.32-1.68]）^[8]。鉴于其优越的疗效，FDA批准amivantamab联合化疗的一线治疗适应症^[9]。

 

在现实世界中，化疗的疗效始终优于现有的EGFR-TKI，但在化疗中添加免疫检查点抑制剂（ICI）几乎没有临床获益^[10，11]。到目前为止，ICI联合化疗的获益以及ICI在EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗中的最佳位置都没有明确结论。但值得注意的是，无论PD-L1表达水平如何，单药ICI都不应作为EGFR Ex20ins患者的一线疗法^[12]。

 

 

根据I期CHRYSALIS试验的结果，amivantamab被批准用于初始化疗期间或之后疾病进展的EGFR Ex20ins晚期NSCLC患者^[13，14]。后续治疗选择包括标准全身治疗或纳入临床试验。

 

 

Mobocertinib是一种首创、不可逆的口服TKI，选择性靶向EGFR Ex20ins^[15]。一项关键的I/II期研究显示Mobocertinib在曾接受过化疗的EGFR Ex20ins突变NSCLC患者中具有良好的获益^[16]。根据这些数据，mobocertinib被批准成为针对经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者的首个口服靶向治疗药物^[17]。尽管有这些令人鼓舞的发现，但随后的III期EXCLAIM-2研究并未达到其主要终点^[18]。因此，由于未满足FDA加速批准的确认数据要求，mobocertinib正在全球范围内自愿撤回^[19]。

 

舒沃替尼（DZD9008）是一种新研发的EGFR-TKI，对EGFR Ex20ins有强大的活性，对EGFR敏感突变、T790M和不常见EGFR突变也是如此^[20]。2023年8月，基于关键性II期WU-KONG-6试验中的抗肿瘤疗效，舒沃替尼在中国首次获得有条件批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗的EGFR Ex20ins突变NSCLC患者^[21，22]。两项正在进行的临床研究也在EGFR Ex20ins初治患者中探索舒沃替尼的临床活性：WU-KONG-1（NCT03974022）和WU-KONG-15（NCT05559645）。根据对这些试验数据的汇总分析，28名患者的疗效分析显示最佳总体缓解率为71.4%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到^[23]。虽然这些结果令人鼓舞，但考虑到mobocertinib的故事，人们热切期待通过正在进行的III期WU-KONG-28研究进行进一步探索和验证。

 

除了这些药物开发外，其他新型Ex20ins特异性EGFR-TKI（包括伏美替尼[furmonertinib]、CLN-081和BLU-451）正在研究中，在EGFR Ex20ins突变NSCLC患者治疗中取得有前景的早期结^果[24-26]。表中总结了在经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者中开展的关键前瞻性临床试验^{[13，16，21，24，25]}。

 

表.EGFR Ex20ins突变NSCLC靶向治疗的主要前瞻性临床试验

Eblast/网站的摘要：在NSCLC领域，专门针对EGFR Ex20ins的新型靶向药物取得了重大进展，然而，这些新型药物的疗效数据无法与高效靶向疗法相媲美，因此产生了在临床实践中使用哪种药物的问题。

 

 

随着选择性靶向EGFR Ex20ins新型TKI的研发以及amivantamab获批EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗的适应症，EGFR Ex20ins突变NSCLC治疗的前景令人兴奋。然而，未来仍存在新的挑战。新药物的探索应寻求在提高疗效和降低毒性的基础上进行改进。一线治疗存在巨大未被满足的需求，亟需有效的治疗策略。未来的临床试验也可能考虑比较Ex20ins特异性TKI vs amivantamab联合化疗。最后，确定最佳治疗顺序对于改善患者的长期预后至关重要。总之，仍需要进一步研究针对该患者群体的治疗方法。

 

参考文献

 

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