——多学科团队（MDT）管理延长患者生存

　　美国斯坦福大学医学中心的Robert G. Gish教授

　　“对HCC的预防、检出、监测和管理需要MDT，该团队需要护士导医/患者协调员、外科医生、肝病科医生/胃肠病科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生的积极参与。”

　　目前应用的HCC生物学标志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP- L3）与总 AFP 的比值（AFPL3%）和异常凝血酶原（DCP）。在发生HCC的早期，即可有AFP-L3升高，晚于AFP-L3%升高，才逐步发生DCP和AFP的升高。鹿儿岛大学对74例慢性肝炎或肝硬化患者的血清进行监测，对肝硬化患者每隔3-6个月进行CT、MRI或超声检查，对肝炎患者每隔6-12个月进行超声检查，随访时间32.8±12.3（5-46）个月，AFP-L3≥5%较AFP-L3<5%患者的HCC风险显著增加（P=0.0012）。另外一项研究也表明，DCP用于诊断早期HCC的灵敏度和特异性均优于AFP，并且可作为微血管浸润的生物学指标。此外，参加强制性筛查规划检出HCC患者的5年生存率高达42.7%，而常规检出HCC患者的5年生存率仅为11%。

　　MDT的HCC管理目标为延长患者的生存期。研究表明，接受MDT管理之前，HCC患者的1年生存率为34%，接受MDT管理后，1年生存率显著提高至55%，中位数OS由4.8个月延长至13.2个月（P=0.005），对巴塞罗那临床肝癌（BCLC）较早分期（A或B）以及接受治愈性治疗措施进行校正后，MDT仍然与OS延长独立相关（HR：2.5，95% CI为2-3）。

　　研究表明，慢性HCV感染患者应用干扰素+利巴韦林治疗获得持续病毒学应答（SVR）和持续生化应答后，发生HCC的风险显著降低。目前，应用全部口服的直接作用抗病毒药物（DAA）联合治疗，HCV患者获得的SVR率高达95%，然而，所有HCV感染患者得到诊断并治疗的比例仅为20%，因此，提高HCV感染患者的诊断和治疗率非常必要。

　　基因1型HCV患者应用索非布韦（Sofosbuvir）+Ledipasvir±利巴韦林治疗8周-24周，初治和经治患者的SVR12率高达93%-99%。关于HCV初治患者的治疗方案，基因1型可应用Harvoni（索非布韦+Ledipasvir的复方组合）或Viekira（ombitasvir+ paritaprevir+ ritonavir+dasabuvir）治疗，SVR率高达95%-100%，基因2型患者应用索非布韦+利巴韦林治疗12周，SVR率超过95%，基因3型患者应用索非布韦+利巴韦林或Harvoni+利巴韦林治疗，SVR率高达80%-90%，基因4、5、6型患者应用Harvoni治疗12周，SVR率高达96%。2015年EASL上交流的一项试验结果表明，肝硬化、门脉高压患者应用索非布韦400 mg+利巴韦林1000-1200 mg治疗，在治疗第2、4、8、12和24周时，Child A级患者的HCV RNA检测不出率分别为56%、100%、100%、100%和100%，Child B级患者的HCV RNA检测不出率分别为44%、75%、94%、94%和93%。肝硬化患者应用索非布韦+利巴韦林治疗48周，总体SVR12率为72%，患者耐受性良好，因为不良事件导致的停止治疗率非常低。从基线至治疗24周时，多数患者的终末期肝病模型（MELD）评分显著改善，肝静脉压力梯度（HVPG）也显著降低。

　　此外，对HBV相关HCC手术切除后的患者进行随访表明，口服抗病毒治疗可显著降低HCC复发率和整体死亡率。

——抗肿瘤药物研究方兴未艾，PD-1拮抗剂有望治疗肝癌

　　美国维尔康奈尔医学院纪念斯隆-凯特琳癌症中心Ghassan K. Abou-Alfa教授

　　“索拉非尼仍然是仅有的HCC标准治疗，索拉非尼联合阿霉素治疗并未使患者的总体生存期（OS）显著延长，对各种二线治疗的研究结果不一，免疫治疗和局部治疗可能具有一定前景。”

　　HCC临床试验研究的二线全身治疗包括布立尼布（Brivanib ）、依维莫司（Everolimus ）、Ramicurumab、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）、卡博替尼（Cabozantinib）、Tivantinib等。其中，ADI-PEG20的作用机制为可将精氨酸降解为瓜氨酸，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。Ⅲ期试验纳入633例索拉非尼治疗失败、Child A-B级、ECOG PS 0-2、具有足够器官功能的进展期HCC患者，分别给予ADI-PEG20或安慰剂（18 mg/m²，肌注，每周一次）治疗，主要终点为OS，期待试验结果的公布。

　　卡博替尼治疗HCC的Ⅱ期临床试验纳入可应用实体瘤疗效评价标准（RECIST）检测、Child A级HCC患者，对应用卡博替尼（100mgQD）或安慰剂治疗的效果和安全性进行比较，主要终点为至发生肿瘤进展的时间，次要终点包括OS、PFS、应答率和安全性。结果表明，41例应用卡博替尼治疗患者的中位数OS为15.1个月（95% CI为8.9-19.3），发生26例次不良事件。Ⅲ期试验纳入760例索拉非尼治疗失败、Child A级、ECOG PS 0~1、具有足够器官功能的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受卡博替尼（60 mgQD）或安慰剂治疗，主要终点为OS，等待试验结果。

　　Tivantinib对比安慰剂的Ⅱ期试验纳入107例Child A级、ECOG PS 0-1、具有足够的器官功能、与之前治疗的时间间隔≥3周的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受Tivantinib或安慰剂治疗，主要终点为至发生肿瘤进展的时间，并且对MET状态、HBV或HCV病因等因素进行分层分析，结果表明，MET是一项显著性预后因素，MET低的患者的中位数OS为9.0个月，而MET高（≥50%肿瘤组织染色为2+或3+）患者的中位数OS仅为3.8个月（时序检验，P=0.02）。MET高的HCC患者应用Tivantinib治疗的中位数OS为7.2个月（95% CI为3.9-14.6），显著优于安慰剂组的3.8个月（95% CI为2.1-6.8）（HR：0.38，95% CI为0.18-0.81，P=0.01。Ⅲ期试验纳入346例索拉非尼治疗失败、Child A级、ECOG PS 0-1、具有足够的器官功能、MET高（≥50%肿瘤组织染色为3+或4+）的进展期HCC患者，按照2:1的比例随机分组，分别接受Tivantinib或安慰剂治疗，120 mg，po BID，主要终点为OS，期待试验结果的公布。

　　有临床试验观察了全身治疗和局部治疗结合应用对HCC的效果，其中，SPACE研究结合应用肝动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼治疗，结果，与TACE和安慰剂结合治疗相比较，OS无显著性差异。

　　程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子配体1（PD-L1）表达于HCC以及库普弗细胞、肿瘤相关单核细胞等微环境，PD-1/PD-L1高表达者的DFS和OS显著缩短，已经完成初步试验或者正在进行临床试验，对应用PD-1和PD-L1阻滞剂、细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA4）阻滞剂等免疫治疗用于HCC的效果和安全性进行研究。此外，对HCC的局部治疗可作为增强免疫应答的措施，具有应用前景。

——HCC外科手术治疗的争论与进展

　　美国芝加哥大学医学院John Renz教授

　　“HCC的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术。尽管受到供体短缺及对患者要进行适当选择的限制，肝移植仍然是无法切除HCC的最好治疗方法。选择合适的适应证是提高HCC肝移植疗效，保证极为宝贵的供供体资源得到公平有效利用的关键。”

　　1996年，意大利学者Mazzaferro等对48例肝硬化后HCC患者实施肝移植，中位随访时间26个月后发现，其4年精确生存率为85%，无复发生存率为92%。由此Mazzaferro等发表了具有重要意义的米兰标准，提出对于单个肿瘤≤5cm或≤3个肿瘤，每个≤3cm的肝脏小肿瘤患者来说，肝移植后生存率与良性肝脏疾病患者相差无几。依据米兰标准进行肝移植可获良好预后，使得更多HCC患者选择肝移植。然而，有一部分HCC患者会因等待肝移植的过程中发生肿瘤进展或死亡被米兰标准排除在外。因此对米兰标准进行扩展的提议也越来越多。其中美国加利福尼亚州旧金山大学（UCSF）的Yao等提出，放开肿瘤大小限制并不会对肝移植治疗HCC的生存率产生不利影响。因此在2001年提出的UCSF标准（单个肿瘤直径≤6.5cm，或肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm且肿瘤直径之和≤8cm）中对米兰标准的肿瘤体积限制进行了适度的扩展。由于肝移植可治愈很多超出米兰标准的HCC患者，根据来自欧美国家36个器官移植中心的1556例HCC肝移植患者资料，米兰标准的提出者Mazzaferro又提出up-to-seven标准，或称为新米兰标准，即肿瘤数目及最大肿瘤直径（cm）之和不超过7，符合这一标准的HCC患者5年生存率为71.2%，与符合米兰标准的HCC肝移植患者5年生存率（73.3%）基本接近。除此之外，还有匹兹堡（Pittsburgh）标准和巴塞罗那（Barcelona）标准。

　　肝移植的优点是完全的肝脏替换，且切除了所有病变的肝实质。然而，世界范围都存在供体肝源短缺的问题，此外，确诊时仅有一小部分患者满足标准、住院费用高、移植相关并发症以及终生服用免疫抑制药物等因素限制了肝移植的大规模推广。

　　目前对于肝功能良好的早期HCC也通常首选肝脏切除术。肝切除适用于更多患者，仍然是HCC外科治疗的基石，但是其弊端是肝切除术后剩余的肝组织有发生HCC的潜在危险，据报道10年复发率为60%～80%。目前，对于可切除的局限性HCC且肝功能代偿良好，是否进行肝移植的争议较大。多项研究分析比较了早期HCC和代偿性肝硬化行肝移植和肝切除后的生存率，认为符合米兰标准且肝功能处于代偿期的早期HCC患者，虽然肝移植生存率较肝切除有一定优势，但是基于实际情况考虑，在治疗策略上可以考虑将肝切除作为首选治疗方案。

　　由于供肝获取的不确定性和延迟性，一些学者主张对肝功能尚属于代偿范围的HCC患者可先行肝切除，如果术后出现肝内肿瘤复发或肝功能衰竭可再行肝移植，即补救性肝移植。有研究证实补救性肝移植能够达到与一期肝移植相似的效果。补救性肝移植的患者选择标准尚未明确，来自亚洲的研究者发现对满足米兰标准的患者进行补救性肝移植可达到良好的预期。然而，具有卫星结节和/或微小门静脉侵犯是补救性肝移植肿瘤复发的独立危险因素，因此这类患者并不适合行补救性肝移植。意向性治疗分析也表明，应该在米兰标准的基础上对肿瘤的一些生物指标（如小血管侵犯、卫星结节、分化水平等）进行限制，以提高补救性肝移植的术后生存率。对于不满足米兰标准且无法进行肝切除的HCC，要使患者长期存活唯一的治疗就是肝移植。研究发现，具有年龄小于60岁、DNA指数≤1.5、肿瘤生长缓慢等特征的患者行肝移植后也可具有较长的存活时间。同时，肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病毒治疗以及分子靶向药物等），有可能会减少和推迟HCC复发并改善生存。

——TACE蓬勃发展，联合治疗前景广阔

　　意大利比萨大学医学院Riccardo Lencioni教授

　　“尽管外科手术是HCC的首选治疗方法，但是在确诊时大部分患者往往已经失去了手术机会，积极采用非手术治疗可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。TACE治疗是HCC非手术治疗的基础，相比一般性支持治疗可提高生存率，将中期HCC患者的自然生存时间由16个月延长至20个月，使HCC患者获益。”

　　目前已有大量有关TACE治疗HCC的研究，TACE技术也在飞速发展，如从对整个肝实脏的非选择性栓塞到选择性节段性栓塞，从传统的2D血管造影引导监测到C臂旋转血管造影引导的3D影像导航（锥束CT）。此外，随着近年来材料科学的不断发展，新型栓塞材料如药物洗脱微球（drug-eluting beads， DEB）、放射性微球等不断涌现，推动着介入血管栓塞治疗的不断进步。相比传统的碘油TACE，DEB-TACE可提高药代动力学，目前临床上用于HCC栓塞治疗的主要有阿霉素洗脱微球和多柔比星洗脱微球。临床试验证实，应用多柔比星洗脱微球DEB-TACE，可有效降低药物的全身系统毒性，经肝动脉栓塞治疗HCC安全有效。

　　由于TACE治疗后肿瘤局部缺氧可诱导新生血管生成，导致肿瘤复发或进展。因此，局部治疗和抗血管生成药物的联合应用成为了临床研究的热点。其中索拉非尼是一种小分子化合物，已在多种肿瘤模型中证实能抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成，并促使肿瘤细胞凋亡。有关索拉非尼与安慰剂对照治疗进展期HCC的多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究（SHARP研究）共入组602例患者，结果显示，索拉非尼可显著延长HCC患者的中位生存时间和至疾病进展时间将近3个月。同时，亚太地区也开展了索拉非尼对于亚太人群HCC的安全性和疗效的多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究（ASIA-PACIFIC）。该研究在入组了226例进展期期HCC患者，结果显示索拉非尼也可显著改善亚太患者的中位生存时间和至疾病进展时间。为了观察在临床实践条件下索拉非尼治疗无法手术切除HCC患者的安全性和疗效，研究者于2010年启动了GIDEON（HCC患者的治疗决策及其使用索拉非尼治疗的全球调查）临床研究，GIDEON是迄今为止最大的关于索拉非尼安全性的全球性、前瞻性、非干预性临床研究，共在全球5个地区（拉丁美洲、美国、欧洲、亚太地区、日本）的39个国家中纳入3371例无法手术切除的HCC患者。2013年最终结果显示，共3213例患者纳入疗效分析，3202例纳入安全性分析。索拉非尼治疗的安全性良好，无预期外的不良反应发生，不同Child-Pugh亚组患者的AE发生率相似，且Child-Pugh状态对索拉非尼治疗的剂量并无影响。

　　单臂II期临床试验研究证实，索拉非尼联合DBE-TACE安全有效，可使患者更多地获益。同时，索拉菲尼或安慰剂联合DBE-TACE的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究（SPACE研究）结果表明，与安慰剂组相比，索拉非尼组的HCC患者疾病进展风险降低20.3%，其中亚洲人群疾病进展风险降低达28%。对于有门静脉侵犯等局部进展的HCC，回顾性分析发现TACE可显著延长HCC的生存期。当使用TACE联合索拉菲尼时，可进一步有益于改善HCC患者的生存。

　　此外，以钇-90为代表的放射性栓塞也是近年来研究的热点。过去的10年间，已经有多个临床研究对其安全性和有效性进行了报道。钇-90放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血栓的HCC患者，因为钇-90放射性栓塞的是引起肝动脉微小闭塞的一个过程。目前，正在进行的多项有关钇-90放射性栓塞的临床研究，相信随着这些临床研究的完成，我们将对入如何合理应用放射性栓塞治疗有更深的认识。

　　结语：综上所述，通过肝病科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生以及肿瘤科医生组成的MDT，有助于从预防、检出，到治疗、管理和监测等全方位地攻克HCC。全面认识外科手术及TACE治疗在HCC中的作用还有待更多的临床数据支持。与此同时，随着新一代抗肿瘤药物的崛起，对于晚期HCC患者免疫治疗和局部治疗的联合非常具有前景。相信，通过各领域积极地开拓与合作，临床研究终将为我们进一步完善HCC患者的治疗疗效和生存质量，最终为改善HCC的预后提供新希望。