早期HER2阳性乳腺癌存在复发风险，以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗方案已广泛搜到认可。基于APT研究结果，专家推荐将曲妥珠单抗联合紫杉醇（TH）用于淋巴结阴性、肿瘤大小0.5-2 cm的HER2阳性乳腺癌患者。NCCN指南也支持TH辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者[1，2]。有证据表明抗体药物偶联物恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与TH疗效相似，毒性较小[3，4]。于是研究者设计了ATEMPT研究以探索T-DM1在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌的疗效，该研究发表在《Journal of Clinical Oncology》，现分享如下，以飨读者。
编者按：早期HER2阳性乳腺癌存在复发风险，以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗方案已广泛搜到认可。基于APT研究结果，专家推荐将曲妥珠单抗联合紫杉醇（TH）用于淋巴结阴性、肿瘤大小0.5-2 cm的HER2阳性乳腺癌患者。NCCN指南也支持TH辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者[1，2]。有证据表明抗体药物偶联物恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与TH疗效相似，毒性较小[3，4]。于是研究者设计了ATEMPT研究以探索T-DM1在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌的疗效，该研究发表在《Journal of Clinical Oncology》，现分享如下，以飨读者。
研究设计
研究者纳入美国24家中心的年龄≥18岁、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）≤1、左心室射血分数(LVEF)≥50%、、最近一次乳房手术后90天内、、既往无乳腺癌病史、淋巴结阴性(N0)或≤1淋巴结微转移(N1mi)HER2阳性Ⅰ期侵袭性乳腺癌患者。在基线、3个月、6个月、9个月和1年时，用超声心动图或多次采集扫描评估LVEF。如满足以下任一条件，则需中断曲妥珠单抗或T-DM1：LVEF较基线下降10-15个百分点且低于正常下限至少1个百分点，或较基线下降≥16个百分点。
研究中，患者根据年龄(<55岁vs≥55岁)、是否放疗、是否内分泌治疗进行分层，按照3:1随机分配，分别予以T-DM1（3.6 mg/kg，D1，q3wX17个周期或1年）或TH（紫杉醇80 mg/m2，曲妥珠单抗负荷剂量4 mg/kg，序贯2 mg/kg，qwX12周；其后，曲妥珠单抗6 mg/kg q3wX13周期）辅助治疗。辅助放疗和激素治疗可在T-DM1治疗12周后或紫杉醇治疗结束后开始。
在完成研究治疗后，对患者进行复发随访并监测患者的临床相关毒性(CRTs)和无浸润性疾病生存期（iDFS）。CRTs定义为≥3级非血液毒性、≥2级神经毒性或≥4级血液毒性、发热性中性粒细胞减少、任何严重不良事件以及任何需要延迟或停止治疗的毒性。iDFS定义为局部或区域复发、对侧侵袭性乳腺癌、远端复发或任何原因的死亡。随机分配后，患者在基线、治疗开始后3周、12周以及6个月、12个月和18个月完成患者自我报告结局(PROs)评估。
共同的主要终点是患者的iDFS，并比较T-DM1 vs TH的CRT发生率。关键次要终点包括使用FACT-B生活质量，使用RSCL和PNQ比较两组之间的症状，使用WPAI:SHP评估对工作效率和活动的影响，以及使用脱发问卷评估脱发的影响。
研究结果
患者基线
2013年5月17日至2016年12月13日，共招募512例参与者。T-DM1组中的383例患者纳入分析。TH组中的114例患者被纳入分析(图1)。
图1.CONSORT图
研究组之间的基线和肿瘤特征(图2)无显著差异。其中一半的患者的肿瘤>1cm。共373例患者(75%)为激素受体(HR)阳性。
图2.患者和肿瘤特征
安全性
中位随访3.9年显示，T-DM1组vsTH组的CRT发生率为46%vs 47%(P=0.83；图3)。与T-DM1组相比，TH组患者以下≥2级不良事件更常见，包括：神经病变、中性粒细胞减少症、脱发、腹泻、胃食管反流病、白细胞减少和输液相关反应。T-DM1组则以血小板减少和胆红素升高更常见。T-DM1组vsTH组至少发生1起≥3级不良事件的发生率为23%vs 16%，至少降低一次剂量的比例为29%vs 17%相比(图4-A1)，其中T-DM1组的剂量降低可能发生在治疗的任何时候，而TH组的剂量降低只发生在紫杉醇治疗的12周内。T-DM1组vsTH组有症状的充血性心力衰竭发生率为0.8%vs 1.8%，无症状的LVEF下降为0.5%vs 3.5%(图4-A2)。
图3.临床相关毒性
T-DM1组因不良事件导致的停药率高于TH组(17%vs 6%；图3)，仅8%T-DM1治疗组患者因方案规定的不良事件而停药；其余停药是基于主治医生的决定。在停用T-DM1的患者中，61%的患者改用曲妥珠单抗来完成一年的治疗。前6个月内停药率为8.2%，第6个月至第12个月间停药率为10.7%。T-DM1停药的最常见原因是肝酶或胆红素升高(28%)、神经病变(19%)和血小板减少(19%；图4-A3)。
图4.（A1）治疗总结；（A2）心脏毒性；（A3）T-DM1停用的时间和原因
疗效
T-DM1组共10例患者发生侵袭性疾病事件或死亡：2例远端复发，2例局部或区域复发，3例为对侧原发性乳腺癌(HER2阴性)，3例为研究治疗无关的非乳腺癌相关死亡。T-DM1组的三年iDFS率为97.8%(图5A)，超过了方案预设的95%。3年RFI为99.2%(95%CI，98.2-100；图5B，图6-A4)。肿瘤大小为<1cm和≥1cm的患者、HR阳性和HR阴性患者的生存结果相似(图5C、图5D)。
图5.接受T-DM1治疗的患者的生存结果。(A)所有接受T-DM1治疗的患者的3年IDF。(B)针对所有接受T-DM1治疗的患者的3年RFI。(C)T-DM1臂肿瘤患者的IDF，1 cm比1 cm大。(D)HR阳性与HR阴性T-DM1组患者的IDF。
尽管本研究暂时无法评估TH的疗效，但在TH治疗组中，有8例患者发生了iDFS事件，其中2例远端复发，5例局部或区域复发，1例对侧原发性乳腺癌（HER2阴性）；3年iDFS为93.4%，3年RFI为94.3%(95%CI，89.9-98.8；图6-A4)。
图6.（A4）IDF和RFI；（A5）按照肿瘤大小和HR状态列出的t-DM1 IDF和肿瘤大小患者人数事件数量3年IDF，%，95%CI
患者自我报告的结局（PRO）
总体而言，497例患者中有469例(94%)完成了PRO调查。纵向模型显示，与T-DM1组患者相比，TH组患者在基线(P<0.01；图8-A8)和至少一个时间点在FACT-B评分方面明显较差，且相对于基线的变化存在显著差异(P<0.01)。患者在分配治疗通知后完成的基线生活质量评估，可能导致基线偏差，从而使T-DM1组的基线生活质量更高；然而TH组患者自基线至第12周的FACT-B下降幅度显著大于T-DM1组(图7)。
图7.由FACT-B.FACT-B癌症治疗功能评估-乳腺癌中的患者报告的一段时间内的总体QOL
症状困扰评估表明，随时间推移，TH组的身体和心理症状困扰通常更严重(P<0.01，附图9-A9)，与紫杉醇给药时间重合。基线神经病变与中重度神经病变风险增加无关(P=0.522)，但在TH组中显著相关(P=0.001)，尤其是基线无神经病变的患者(P<0.01)。与T-DM1相比，TH患者在基线、3周和12周时因健康原因导致的活动障碍频率更高。此外，TH组患者自基线到3周和12周的脱发率显著更高(图9)。
图8.（A8）FACT-B总分的GEE模型，（A9）一段时间内的症状困扰
图9.长期脱发(脱发患者评估)
总结
本研究旨在探讨T-DM1单药辅助治疗在Ⅰ期HER2阳性BC患者的疗效和耐受性。结果显示，T-DM1治疗有效，T-DM1和TH组中CRTs的总体发生率无差异，但不良事件存在差异。本研究PROs显示，T-DM1与较低的神经病变风险、更高的工作效率和较少的脱发有关，此方面讲影响女性乳腺癌患者的治疗偏好。
鉴于本研究中与T-DM1相关的iDFS事件的低发生率和生活质量的改善状况，对Ⅰ期HER2阳性患者来说，T-DM1可能是TH的替代治疗方法；而对于担忧TH相关副作用且了解T-DM1潜在可能不良事件的患者来说，T-DM1或许是一个理想选择。此外，由于1年的T-DM1停药率很高，复发率很低，未来计划评估T-DM1序贯曲妥珠单抗的短期治疗的疗效。
审批编号：CN-135358
有效期：2025-5-13
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
文章来源：Tolaney SM，Tayob N，Dang C，et al.Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer(ATEMPT):A Randomized Clinical Trial.J Clin Oncol.2021;39(21):2375-2385.doi:10.1200/JCO.20.03398
▌参考文献：
[1]Curigliano G，Burstein HJ，Winer EP，et al:De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer:The St.Gallen International Expert Consensus Conference on the primary therapy of early breast cancer 2017.Ann Oncol 28:1700-1712，2017
[2]NCCN:Breast Cancer(Version 2.2019)，https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[3]Curigliano G，Burstein HJ，Winer EP，et al:De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer:The St.Gallen International Expert Consensus Conference on the primary therapy of early breast cancer 2017.Ann Oncol 28:1700-1712，2017
[4]NCCN:Breast Cancer(Version 2.2019)，https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
京公网安备 11010502033352号