在近日举行的第25届国际肺癌大会（International Lung Cancer Congress，ILCC）上，戴维斯分校综合癌症中心Jonathan W.Riess，MD，MS和中国的台湾大学医学院James Chih-Hsin Yang，MD，PhD（杨志新教授）讨论了在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中单独使用奥希替尼vs奥希替尼+化疗的获益^[1]。

 

 

Dr.Riess在开场陈述中支持单独使用奥希替尼：“单药奥希替尼的毒性小于奥希替尼+化疗，很大一部分患者亚组在奥希替尼+化疗中没有获得更好疗效。III期FLAURA2试验（NCT04035486）中对照组的大部分患者未接受后续全身抗癌治疗，并且FLAURA2试验尚未证明联合治疗有显著的总生存（OS）获益。二线铂类联合疗法也存在机会成本（opportunity cost）。

 

Dr.Yang认为：“奥希替尼+化疗是一种可行的选择，尽管可能存在更多不良反应（AE），但对脑转移患者来说是一种特别有益的治疗选择。奥希替尼+化疗有OS获益的迹象。早期进展者的耐药模式也没有变化，并且提前给药可以帮助患者避免中枢神经系统（CNS）转移。鉴于此，为什么不选择奥希替尼+化疗?”

 

总体而言，此次对话凸显了EGFR突变NSCLC一线治疗的最佳方案仍存在争论和不确定性。

 

 

III期FLAURA试验旨在确定奥希替尼是否是EGFR突变型NSCLC患者的更优一线疗法，优于标准第一代和第二代EGFR抑制剂。在FLAURA试验中，使用奥希替尼（n=297）使得疾病进展或死亡风险降低了64%（HR=0.46；95%CI:0.37-0.57；P<0.0001），相比标准治疗TKI组（n=277），中位无进展生存期（PFS）增加了9个月，实现具有统计学意义和临床意义的中位OS延长（HR=0.799；95%CI:0.641-0.997；P=0.0462）^[2，3]。“FLAURA试验最终表明，对于具有常见EGFR突变（例如外显子19缺失和L858R突变）的患者，奥希替尼单药治疗是最佳一线疗法，”Dr.Riess在辩论中表示。

 

FLAURA2试验的主要结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼+化疗可将疾病进展或死亡的风险降低38%（HR=0.62；95%CI:0.49-0.79；P<0.0001）。此外，研究者评估的PFS从仅接受奥希替尼治疗的患者（n=278）的16.7个月（95%CI:14.1-21.3），增加到接受联合治疗的患者（n=279）的25.5个月（95%CI:24.7-无法计算[NC]）^[4]。

 

Dr.Riess说：“我同意杨教授的观点，即FLAURA2达到了其主要终点，并且研究者评估的PFS结果为阳性。但是，我认为就PFS而言，很大一部分患者群体接受奥希替尼+化疗治疗并不获益。2024年AACR年会上提供的FLAURA2数据表明，基线‘未检测到’血浆EGFR突变的患者在奥希替尼+化疗治疗后没有获得明显的PFS获益：联合治疗组（n=65）和单药治疗组（n=48）的中位PFS分别为33.3和30.3个月^[5]。这意味着FLAURA2中大约1/4的患者在两个治疗组之间的PFS没有差异。那么为什么要给这些患者加用化疗呢？就像电影一样，有些续集比第一部更好，但FLAURA2试验不是。”

 

 

Dr.Riess和杨教授都强调了FLAURA2第二次期中OS分析的数据。在数据截止时，奥希替尼联合化疗的中位OS为未达到（95%CI:38.0-NC），而奥希替尼单药治疗的中位OS为36.7个月（95%CI:33.2-NC）（HR=0.75；95%CI:0.57-0.97；P=0.0280）^[4]。

 

然而，Dr.Riess指出：“尽管OS呈现有利于奥希替尼+化疗组的趋势，但OS数据的成熟度仅为41%，P值未达到统计学显著性（FLAURA2试验中统计学显著性需P≤0.000001）。因此，到目前为止，相对于FLAURA试验，奥希替尼+化疗还没有带来统计学显著的OS获益。此外，奥希替尼组中约40%的患者在停止研究后没有继续接受后续抗癌治疗，然而现实中EGFR突变肺癌患者经常接受三线、四线、五线甚至更多线治疗。”

 

杨教授的观点是：“FLAURA2并不是唯一一项显示将化疗添加到一线治疗增加获益的研究。日本进行的NEJ009研究（UMIN000006340）评估了标准EGFR-TKI吉非替尼+卡铂/培美曲塞vs单独使用吉非替尼对EGFR突变NSCLC患者的疗效。NEJ009最新分析表明，在中位随访期84个月时，单药治疗组（n=172）和联合治疗组（n=170）的中位PFS2（校正PFS2）分别为18.0个月（95%CI:16.3-20.7）和20.9个月（95%CI:18.00-24.0）（HR=0.77；95%CI:0.62-0.97；P=0.027）^[6]；然而OS没有显著差异，中位OS、2年OS率和5年OS率在吉非替尼组分别为38.5个月、69%和34%，在联合治疗组分别为49.0个月、77.1%和39%（HR=0.822；95%CI:0.639-1.058；^P=0.127）。显然，这项试验没有达到OS终点，但这可能是研究设计造成的，我们仍可以看到中位PFS在两治疗组之间有巨大差异。”

 

 

杨教授继续说，奥希替尼+化疗也可使CNS脑转移患者极大地获益。在一则案例研究中，一位58岁男性左肺上叶患有IV期EGFR突变型腺癌且伴有脑转移，仅使用奥希替尼治疗不足以充分延长患者的生存期（开始使用奥希替尼时，脑转移灶很小，淋巴结也很小；一年后又出现了一个小的转移灶，几个月后病情迅速恶化），所以后续使用化疗，但效果不太好，几个月后，患者就死于这种疾病，总共不到两年。杨教授指出：“我以为单用奥希替尼可以很好地治疗这位患者，但事实并非如此。这则案例研究强调了在NSCLC中准确选择患者的重要性。如果我现在接诊这位患者，可能会先考虑联用化疗，因为脑转移患者实际上比其他患者受益更多。”

 

FLAURA2试验的CNS终点探索性分析的数据证实了这一点，该分析显示，与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼+化疗可降低CNS进展或死亡的风险，提高CNS客观缓解率，增加达到CNS完全缓解的患者比例，并改善CNS反应的持久性^[4]。

 

 

Dr.Riess认为：“肺癌治疗领域的另一个常见问题是，在奥希替尼治疗时增加化疗是否会引发更多的基因组变异，并增加肿瘤异质性。”

 

然而，杨教授引用了2023年ESMO Asia大会上提出的FLAURA2初步队列数据：在奥希替尼+化疗组未检测到新的耐药机制。此外，奥希替尼单药治疗组（n=53）中有60%的患者至少存在1个潜在的耐药性基因变异，而联合治疗组（n=73）的这一数据为34%。这些数据表明，使用奥希替尼+化疗的组合不会影响后续的二线治疗选择^[7]。

 

 

Dr.Riess表示：“在FLAURA2试验中，奥希替尼+化疗组的AE总体发生率高于奥希替尼单药治疗组，4级AE更常见，化疗的加入显然增加了治疗方案的毒性。CTCAE的毒性标准往往低估了患者的真实感受。我的一名患者在单独使用奥希替尼时报告出现皮疹、疲劳、口腔溃疡和呼吸急促等，加上化疗可能产生所有潜在毒性（包括水肿、更严重的疲劳、腹泻和肾功能障碍）。随着时间的推移，更多的毒性可能发生，只为获得不明确的OS获益。”

 

然而，杨教授对前期治疗的耐受性问题有不同的看法。“我不知道为什么会提出这个问题，因为美国的每一位医生都告诉我，奥希替尼单药治疗进展后，二线化疗时会继续使用奥希替尼。没有听到任何人告诉我患者不能耐受二线奥希替尼+化疗。如果说患者在一线治疗中不能耐受奥希替尼+化疗，但在二线治疗中可以耐受，这种观点令人怀疑。”关于FLAURA2中不良事件的增加，杨教授回答说：“我不能说没有增加不良事件，但我可以说没有增加严重不良事件的影响。”

 

 

奥希替尼+化疗的机会成本更大。Dr.Riess表示：“患者最初要接受4个周期的卡铂/培美曲塞治疗，因此患者需要更多的化验、就诊和输液时间，不仅仅是坐在输液椅上，还要在医院进进出出……这些时间加起来相当于一个多月的朝九晚五的工作，因此时间机会成本巨大。患者应该可以做自己想做的事情，而不是坐在输液椅上，做化验，去看更多医生。”

 

参考文献

 

1.Riess JW.Osimertinib is optimal 1L therapy in EGFR mutant NSCLC?Presented at:25th Annual International Lung Cancer Congress;July 25-27，2024;Huntington Beach，CA.

 

2.Yang J.Debate:EGFR Mutations:TKI+/-chemotherapy in first-Line?An important option?Presented at:25th Annual International Lung Cancer Congress;July 25-27，2024;Huntington Beach，CA.

 

3.Soria JC，Ohe Y，Vansteenkiste J，et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2018;378(2):113-125.doi:10.1056/NEJMoa1713137

 

4.Planchard D，Jänne PA，Cheng Y，et al.Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med.2023;389(21):1935-1948.doi:10.1056/NEJMoa2306434

 

5.Jänne PA，Kobayashi K，Robichaux J，et al.FLAURA2:exploratory analysis of baseline(BL)and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients(pts)with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line(1L)osimertinib(osi)±platinum-pemetrexed.Presented at:2024 AACR Annual Meeting;April 5-10，2024;San Diego，CA.Abstract CT017.

 

6.Miyauchi E，Morita S，Nakamura A，et al.Updated analysis of NEJ009:Gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR.J Clin Oncol.2022;40(31):3587-3592.doi:10.1200/JCO.21.02911

 

7.Lee CK，Robichaux JP，Jänne PA，et al.Acquired mechanisms of resistance to first-line(1L)osimertinib with or without platinum-based chemotherapy(CT)in EGFR-mutated(EGFRm)advanced NSCLC:Preliminary data from FLAURA2.Ann Oncol.2023;34(suppl_4):S1661-S1706.doi:10.1016/annonc/annonc1391