编者按：近年来，乳腺癌治疗领域迎来了一系列创新性的研究进展，特别是在HER2+早期乳腺癌（EBC）的治疗中，“降阶梯”、“去化疗”与“精准治疗”等策略成为了热点话题。在第七届肿瘤精准诊疗暨第十届乳腺癌个体化治疗大会（2024 COMB）上，肿瘤瞭望特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授结合近年来的相关研究进展，深入探讨HER2+EBC治疗领域最新动态与未来发展方向。

 

孙涛教授：近年来，乳腺癌治疗领域一直在追求适应性治疗的理念：高危复发人群给予强化治疗，低危复发人群减少治疗。对于HER2阳性这一原本预后不佳、经过抗HER2靶向药物不断迭代改善总生存的这类人群，也在思考着是否有些患者给予了过度强化治疗，也就是APT研究所探讨的小肿瘤低危患者单靶治疗的可行性。

 

APT研究的结果表明，在低危特定条件下，即肿瘤直径小于或等于3厘米且淋巴结阴性的HER2+EBC患者中，紫杉醇联合曲妥珠单抗的单靶治疗方案取得了令人鼓舞的疗效，10年IDFS生存率为91.3%（95%CI：88.3-94.4），表明大部分患者在治疗后能够保持长期的无病生存状态。这项研究不仅证明了单靶治疗在小肿瘤乳腺癌患者中的可行性，还显示了其良好的安全性和有效性。这对于减轻患者治疗负担、提高生活质量具有重要意义。

 

其次，从临床实践的角度来看，“降阶梯”治疗策略体现了个体化治疗的原则。不同的患者具有不同的生物学特征和病情严重程度，因此，在治疗过程中应根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。对于肿瘤负荷较小、预后较好的患者，采用单靶治疗或简化治疗方案可能更为合适，这有助于减少不必要的治疗毒性，提高患者的耐受性和生活质量。研究还初步确定了HER2DX基因组工具作为潜在预测预后工具，通过HER2DX风险评分（0~100，评分越高复发风险越高）预测长期复发风险。高HER2DX评分或Luminal B亚型患者可能会增加复发风险，但这一发现仍需进一步验证。

 

然而，我们也需要认识到，单靶治疗并非适用于所有HER2+EBC患者。对于肿瘤负荷较大、预后较差的患者，仍需采用更为积极的治疗策略，如双靶治疗联合化疗等，以进一步提高疗效和预后。因此，我认为APT研究为我们提供了新的治疗思路和方向，但也需要我们在临床实践中根据患者的具体情况进行个体化评估和治疗决策。同时，我们还需要继续探索新的治疗方法和手段，以不断优化HER2+EBC的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。

 

孙涛教授：去化疗策略是当前乳腺癌治疗领域的一个热点话题，而ADAPT和PHERGain等研究通过创新的临床试验设计，为我们提供了宝贵的数据和见解。去化疗策略的背景与意义是减少治疗毒性。化疗作为传统治疗手段，虽然有效，但往往伴随着较高的毒性反应，影响患者的生活质量。去化疗策略旨在通过精准治疗，减少不必要的化疗，保留有效抗HER2靶向治疗，从而减轻患者的治疗负担。

 

随着对乳腺癌生物学特性的深入理解，个体化治疗已成为趋势。在ADAPT和PHERGain等研究中，PET CT被用于指导治疗决策，帮助医生及时调整治疗方案。研究表明，PET CT的反应可能是病理学完全缓解（pCR）的良好替代指标。这意味着通过PET CT评估，医生可以在不进行有创性手术的情况下，初步判断患者的治疗效果，用于去化疗策略的指导。除了PET CT外，也有基于MRI在TRAIN-3研究探索基于影像学rCR和pCR豁免化疗。

 

可行性与有效性：ADAPT和PHERGain等研究的结果表明，对于部分HER2+EBC患者，去化疗策略是可行且有效的。这些研究通过精准评估患者的治疗反应，成功地将部分患者从化疗中解放出来，同时保持了良好的治疗效果。当然也有MD Anderson进一步探索了低危患者直接豁免手术，3年同侧乳腺癌无病生存率高达100%。未来，我们可以期待更多关于生物标志物、药物组合以及治疗时机的探索，以实现更加精准的个体化治疗。

孙涛教授：ctDNA作为新型液体活检方式，逐渐从晚期乳腺癌应用到早期乳腺癌，聚焦到各临床场景还是有些不同应用之处的。首先，ctDNA在晚期乳腺癌的应用，是作为组织无法获取的无创液体活检明确可能用于指导靶向治疗药物的驱动变异，比如ESR1突变，PIK3CA突变。最开始既往回顾分析发现，ESR1突变多存在于晚期AI治疗后，且导致AI耐药而氟维司群不受影响。因此，前瞻性PADA-1研究旨在探索在一线接受AI+哌柏西利治疗过程中检测到循环血中ESR1突变的HR+/HER2-mBC患者，更改氟维司群+哌柏西利vs继续AI+哌柏西利治疗疗效如何。

 

在2020 ASCO上首先报道的是AI敏感但存在基线ESR1突变患者一线应用CDK4/6i+AI的PFS显著劣于非突变患者（11个月vs 26.7个月），与既往研究类似，提示ESR1突变预后更差。2021 SABCS上第二阶段的报道显示，治疗中出现ESR1突变患者更换为FUL+哌柏西利的PFS要优于继续使用AI+哌柏西利（11.9个月vs 5.7个月）。PADA-1是首个证明循环ESR1检测具有临床优化治疗方案效应的临床试验，重点也是针对特定突变的疗效指导。类似突变监测也可以考虑应用PIK3CA突变指导PI3K抑制剂的选择，能更精准分类治疗。

 

ctDNA除了用于指导特定靶向治疗的驱动基因识别，还有另外一个临床应用场景，是反应肿瘤负荷。包括无瘤状态下的微小残留病灶MRD，也包括新辅助治疗/晚期治疗疗效的动态评估工具。微小残留病灶MRD不仅存在于乳腺癌，在肺癌、结直肠癌也陆续有研究证实可以较影像学更早地监测残留病灶，MRD阳性患者预后显著差于MRD阴性患者，因此，除了患者基线肿瘤病理特征，动态MRD检测也能辅助早期乳腺癌的预后判断，尤其是较影像学更早的显示MRD阳性能否提前干预。

 

2021 SABCS报道的cTRAK TN尝试在临床相对高危的TNBC（新辅助后non-pCR，直接手术大于T2或存在N+）中监测到MRD阳性人群，2∶1随机分配帕博利珠单抗免疫治疗强化一年对比随访，在基线及每3个月监测至12个月的MRD阳性率27.3%，分配到治疗组的32例患者，由于研究采用的基于1-2个突变点来监测导致灵敏度差，有23例（71.9%）患者在ctDNA+同时出现转移病灶，无复发患者中4例因为新冠拒绝接受治疗，仅5例使用帕博利珠单抗治疗，4例复发患者，1例仍在治疗中。

 

该研究虽然是乳腺癌领域第一项前瞻性探讨MRD指导TNBC辅助免疫强化治疗的研究，但因治疗组患者太少无法评估帕博利珠单抗的疗效。后续结果提示，ctDNA应尽早监测，尽量控制在辅助放化疗后的6周时间窗内，尽可能选择更多监测位点具有更高灵敏度的MRD监测方案，在复发高峰应更密集进行监测等。因此，可见ctDNA在乳腺癌的临床应用场景中未来大有可为，其可根据用药突变检测指导用药，可动态监测评估疗效，可早期监测乳腺癌预后，并有可能提前干预降低复发风险。当然，这也依赖于更多新型靶向药物的临床应用以及更灵敏更规范的ctDNA检测和考虑检测费用成本带来的药物经济学效益。