2024年8月13日，中山大学肿瘤防治中心内科张力、方文峰团队牵头开展的“安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究”（FL-ALTER）结果在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）正式发表（点击文末“阅读原文”查看）。该研究有望为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）提供一种有效延缓耐药的治疗新方案。
2024年8月13日，中山大学肿瘤防治中心内科张力、方文峰团队牵头开展的“安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究”（FL-ALTER）结果在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）正式发表。该研究有望为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）提供一种有效延缓耐药的治疗新方案。
中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心周华强主治医师、张亚雄副主任医师、陈港副主任医师、广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授、佛山市第一人民医院张华教授为共同第一作者。本研究受到中山大学肿瘤防治中心308研究经费支持。
在我国，肺癌是发病率及死亡率均居高位的恶性肿瘤之一，且EGFR突变是肺癌靶向治疗中最受关注的热门靶点之一，目前国内已经有多款靶向EGFR的药物上市。但针对EGFR突变NSCLC患者治疗中存在的耐药问题，亟需进一步的临床探索。
临床前研究表明，EGFR-TKIs和抗血管生成药物具有协同增效的作用。国内外专家学者也进行了众多的III期研究，表明在EGFR-TKIs的基础上联合贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗，可以显著延长无进展生存期，由于是注射制剂，也给患者带来了一定的不便。安罗替尼作为我国自主研发的口服小分子多靶点抗血管生成药物，于2018年获批了国内非小细胞肺癌适应症。考虑到安罗替尼的临床疗效和安全性，以及口服便利的特点，张力、方文峰团队在这些数据的基础上牵头了FL-ALTER研究，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗EGFR突变（19-del/21-L858R）晚期NSCLC的有效性和安全性。
2019年4月到2021年8月期间，共315例患者被分配至吉非替尼+安罗替尼（n=157）或吉非替尼+安慰剂组（n=158）。研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及安全性。
研究流程图
安罗替尼联合吉非替尼组的中位PFS为14.8个月，对照组为11.2个月，疾病进展或死亡风险降低了36%（HR=0.64；95%CI：0.48-0.86；P=0.003）。联合组的缓解时间更长，mDoR为12.48个月vs 9.46个月。
PFS数据
亚组分析表明，各亚组中均观察到PFS获益，21-L858R和19-del人群均显著获益，HR分别为0.63和0.60，对于基线存在脑转移的人群，获益更为明显（HR=0.47）。
亚组分析
安全性数据，3级及以上TEAE发生率为联合组49.7%，对照组31%，联合组主要出现的3级及以上不良事件为高血压，并未有非预期的不良反应发生，安全性整体可耐受。
在试验过程中，团队收集了基线、第一次疗效评估和进展时的血液样本，并进行了大panel的基因分析。研究结果表明，对于常见的合并TP53突变人群，联合方案同样是获益的，同时对于EGFR-CNV人群，获益更为明显，HR为0.27。FL-ALTER研究创新点在于从生物标志物的角度探索联合方案的获益人群，这种探索切合了当下的精准治疗理念，使得我们为患者提供更加个体化的治疗方案，这是FL-ALTER研究对于临床实践的指导意义。
动态基因测序监测
FL-ALTER研究结果总体符合预期，为EGFR突变阳性晚期NSCLC提供了一种有效延缓耐药的治疗手段，双口服方案方便患者用药。未来我们还会尝试更多治疗方式去精准化克服或延缓靶向治疗耐药，如何在三代EGFR-TKIs的背景下进一步延缓耐药或克服耐药的发生将会成为下一步的研究目标。
团队简介
中山大学肿瘤防治中心始终坚持以人民健康为中心，不懈追求医学创新与卓越。依托国家新药（抗肿瘤药物）临床试验研究中心和华南恶性肿瘤防治全国重点实验室这两大国家级科研平台，肺癌团队长期致力于肺癌新药新方案的临床研究，以科技创新引领医疗质量提升。团队高度重视国产原研药的临床研究，积极响应国家"健康中国2030"规划纲要，努力推动"中国学者+本土新药"走向世界，为我国生物医药产业的高质量发展贡献力量。在肺癌治疗精准化的大趋势下，团队的临床研究目前已实现了全方位、多层次的突破：①临床试验全覆盖：从一期到三期临床试验，全面推进新药研发进程；②治疗阶段全覆盖：涵盖一线治疗到后线治疗，为患者提供全程化精准诊疗方案；③治疗方式全覆盖：包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种模式，不断探索个体化治疗策略，为肺癌患者带来更多希望，提升生存质量。
参考文献：Zhou，HQ.，Zhang，YX.，Chen，G.et al.Gefitinib(an EGFR tyrosine kinase inhibitor)plus anlotinib(an multikinase inhibitor)for untreated，EGFR-mutated，advanced non-small cell lung cancer(FL-ALTER):a multicenter phase III trial.Sig Transduct Target Ther 9，215(2024).https://doi.org/10.1038/s41392-024-01927-9
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