编者按：乳腺癌是威胁全球女性健康的首位恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是主要亚型，临床中多以CDK4/6i联合内分泌治疗（ET）为一线标准治疗方案。在后CDK4/6i时代，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）成为了新的选择。2024年4月24日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了国产HDACi恩替司他（Entinostat）联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者。日前，在恩替司他在北京、广东、广西等多地同步开出全国首批处方，标志着恩替司他实现临床可及，即将改变临床治疗格局。《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院李南林教授介绍恩替司他的临床研究数据，以期优化恩替司他的临床实践，做好乳腺癌患者的临床管理。

 

 

HDAC是首个获得临床验证的表观遗传靶点。恩替司他作为一种新型HDACi，可选择性针对HDAC，通过诱导p21表达、上调PTEN水平等克服CDK4/6i耐药；还可以功能性激活ERα和芳香化酶以增强AI敏感性，并通过重塑染色质相关蛋白质恢复ER启动子沉默；此外，恩替司他还存在诱导肿瘤细胞凋亡、自噬、坏死、调节免疫等机制，从根本上保障抗肿瘤作用。

 

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头了恩替司他在中国乳腺癌患者中应用的Ⅲ期随机、双盲、对照临床研究（EOC103A3101）^[1]。该研究主要纳入18~75岁、HR+/HER2-、经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，包含绝经前及绝经后患者，其中绝经前及围绝经期患者需伴随药物去势治疗。将患者按2:1随机分组，分别予以恩替司他+依西美坦（n=235）或安慰剂+依西美坦（n=119）治疗，每8周评估疗效（RECIST v1.1），主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、安全性等。

 

恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）试验设计

 

中位随访15.7个月，恩替司他组与安慰剂组对比显示：IRC评估mPFS得到显著改善，为6.32 vs.3.72个月，降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR=0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。

 

恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）主要研究终点

 

恩替司他组mOS达到38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184），显示出了较好的生存获益。CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效。

 

恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）次要研究终点

 

亚组分析显示，恩替司他在各亚组获益与总人群一致，在无内脏转移、原发内分泌耐药、既往未使用过氟维司群的患者中获益更明显。安全性方面，恩替司他组大多数不良反应为轻至中度，主要导致停药不良事件包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控。

 

该研究是首个在HR+/HER2-乳腺癌中取得了OS获益的HDACiⅢ期临床研究，所入组的患者包括了绝经前及绝经后人群，更接近于临床实践，证实了恩替司他在中国经治、晚期HR+/HER2-患者的疗效与安全性。基于此，2024年4月24日，NMPA批准恩替司他联合AI用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者^[2]。

 

国家药监局批准恩替司他片上市

 

 

我国卫生部于2011年发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》^[3]以及NMPA于2021年发布的《药物警戒质量管理规范》^[4]均要求加强对创新药安全性监测，以保障公众用药安全。在国产新型HDACi恩替司他实现可及后，掌握其常见不良反应，在临床应用过程中能及时预见、积极监测、有效应对，将优化恩替司他临床实践，为患者带来更多获益。

 

基于EOC103A3101研究可见，恩替司他组与安慰剂组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为65.5%和19.3%。恩替司他+依西美坦常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（43.8%）、血小板减少（8.5%）、白细胞减少（6.4%）；≥3级非血液相关不良事件为天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.6%）。虽然恩替司他较安慰剂组≥3级TRAE发生率更高，但患者的耐受性并不差，恩替司他组与安慰剂组中位治疗时间分别为20周和16周，因AE导致停药的比例为14%和5%。恩替司他联合依西美坦主要停药不良事件包括中性粒细胞减少症（9.4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.7%）和贫血（1.3%）。恩替司他组仅2例5级不良事件可能与治疗相关，研究者认为可能也与疾病进展相关，包括1例自身免疫性脑病和1例发热性中性粒细胞减少症（FN）。

 

恩替司他中国Ⅲ期临床研究（EOC103A3101）安全性表现

 

恩替司他常见的不良事件在肿瘤患者的临床治疗中十分常见，管理经验相对成熟。目前我国已有两款HDACi抑制剂，其作用机制类似，不良反应处理手段类似，可互相参考借鉴。中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会、CSCO乳腺癌专家委员会于2021年针对HDACi制定了不良反应管理的专家共识^[5]。

 

对于中性粒细胞减少，若为1级，建议继续用药；若为2级，建议继续用药，可预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）；若为3级，可考虑①暂停用药，对症予以G-CSF或PEG-rhG-CSF支持治疗，2周内缓解则恢复用药，②继续用药，对症支持治疗并积极观测，③减量用药，对症支持治疗并监测，④若伴发热，则暂停用药，对症治疗，2周内缓解后恢复治疗；若为4级，则暂停用药，对症治疗，2周内缓解后恢复治疗。

 

对于血小板减少，若为1-2级，则建议继续用药，并密切观察；若为3级，则可考虑①暂停用药，对症予以白细胞介素11（IL-11）或促血小板生成素（TPO）支持治疗，2周内缓解则可继续治疗，②继续用药，对症支持治疗并积极观测，③减量用药，对症支持治疗并监测，④若有出血倾向，则暂停用药，采用输血、IL-11、TPO对症治疗，2周内缓解后恢复治疗并减量；若为4级，则暂停用药，对症治疗，2周内缓解后恢复治疗并减量。

 

对于肝毒性，则根据肝功能指标异常分级处理。1级为天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）<2.5倍正常值上限（ULN）、总胆红素<1.5倍ULN，建议继续用药，可保肝治疗并密切观察；2级为AST或ALT达2.5~5倍ULN、总胆红素达1.5~3倍ULN，建议继续用药，行保肝抗炎降酶对症治疗并密切观察；3级为AST或ALT达5~20倍ULN、总胆红素达3~10倍ULN，建议暂停用药，行保肝抗炎降酶对症治疗，2周内缓解则恢复治疗；4级为AST或ALT>20倍ULN、总胆红素>10倍ULN，建议停药并请专科医生会诊，给予紧急治疗。

 

对于其他常见不良反应，早期评估、合理预防、加强监测和及时治疗是防治的关键，积极有效管理不良反应将有利于合理用药，提升患者依从性和疗效。

 

 

作为中国首个取得mOS获益的HDACi，恩替司他在疗效上与其他HDACi相当，≥3级AE发生率较同类药物在数值上呈现降低的趋势^[6]。我国2024年发布的《中国抗癌协会乳腺癌诊指南与规范》推荐对CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌可以使用HDACi作为治疗选择^[7]。

 

恩替司他联合依西美坦常见的不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少和肝毒性，可以通过对症预防或治疗予以有效管理，从而提升患者治疗体验。再者，由于恩替司他半衰期长达61.9小时，一周只需服用一次，因此相较于其他需要每日给药的HDACi，其用药更加方便，大大提高了患者的治疗依从性。总之，恩替司他在我国的成功上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择，其首批处方落地开启了恩替司他惠及患者之路。希望在临床实践中，广大医务工作者合理用药，积极监测不良反应，为患者更好的生存提供有力保障。

 

参考文献：

 

1.Xu B，Zhang Q，Hu X，et al.Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

2.国家药品监督管理局.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html

 

3.国家市场监督管理总局【2011年5月4日卫生部令第81号】.Available at:https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/bgt/art/2023/art_eb5331517f7b4ed6b31b1bc5e816b88a.html

 

4.中华人民共和国中央人民政府【国务院公报2021年第65号】.Available at:https://www.gov.cn/gongbao/content/2021/content_5629614.htm

 

5.中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会.西达本胺不良反应管理中国专家共识（2021年版）[J].白血病·淋巴瘤，2021，30(9):518-523.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20210721-00158.

 

6.Jiang Z，Li W，Hu X，et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer(ACE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0

 

7.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，等.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.