ESMO非凡对话丨STRIDE方案何以实现5年OS翻倍？中欧大咖深入探讨肝癌免疫治疗进展和未来

编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日~17日在西班牙巴塞罗那隆重召开。本次大会的肝细胞癌（HCC）领域，凸显了免疫治疗在全程管理中的地位日趋重要，尤其是晚期一线治疗和中期综合治疗，以度伐利尤单抗为基础的免疫联合治疗方案展示了良好的疗效和安全性，其中HIMALAYA研究率先报道了5年生存数据，STRIDE方案（度伐利尤单抗联合曲美木单抗）5年总生存（OS）率提升一倍，极大增加了医生和患者的治疗信心。在华中科技大学同济医学院附属同济医院黄志勇教授主持下，意大利Humanitas大学/IRCCS Humanitas研究医院Lorenza Rimassa教授、香港中文大学医学院Stephen L.Chan（陈林）教授、中日友好医院谭海东教授展开了一场精彩的圆桌讨论，分享本次ESMO大会肝癌免疫治疗的前沿进展，展望肝癌免疫治疗的巨大前景。

勇攀“喜马拉雅”巅峰

STRIDE方案5年生存率翻倍提升

黄志勇教授：在肝癌治疗已进入免疫时代的当下，非常有幸和大家一起讨论ESMO大会肝癌免疫治疗的最新进展，在本次2024年ESMO大会上，有数项肝癌免疫治疗的研究以口头报告的形式呈现，比如中期肝癌免疫联合介入治疗的LEAP-012研究，早期肝癌辅助免疫治疗的IMbrave050研究，晚期一线免疫治疗的CheckMate 9DW研究等，尤其引人关注的是HIMALAYA研究的5年生存数据报告，这也是目前肝癌晚期一线治疗领域唯一一项报告了5年生存率的大型3期临床试验，祝贺这项研究取得的成功。Lorenza Rimassa教授，您作为本次ESMO大会上HIMALAYA研究的汇报者，能否请您介绍一下STRIDE方案的长期疗效？患者在治疗过程中的安全性如何？

Lorenza Rimassa教授在ESMO现场进行HIMALAYA研究汇报

Lorenza Rimassa教授：感谢您的提问。首先，我们首次在不可切除肝癌患者的3期试验中报告了5年OS数据，这是非常重要的结果。在HIMALAYA研究的STRIDE方案组中，有19.6%的患者，即接近五分之一的患者在5年后仍然存活。这些患者接受了STRIDE方案治疗，该方案包括单剂量300mg的曲美木单抗（抗CTLA-4）作为初始治疗，随后接受400mg度伐利尤单抗（抗PD-L1）Q4W治疗。

△HIMALAYA研究：STRIDE方案对比索拉非尼的5年OS

另一个值得注意的关键点是，实现长期生存并不一定完全依赖于达到客观缓解，因为达到疾病控制或任何程度的肿瘤缩小都可能与长期生存密切相关。这是既往试验中未曾明确显示的一个重要发现。在安全性方面，5年或更长时间的随访过程中，我们并未观察到任何新的与治疗相关的严重不良事件。因此，与首次中期分析相比，在安全性方面并未出现新的安全信号。

△STRIDE方案在不同肿瘤退缩程度患者中均展现相较于对照组的5年OS率提升

黄志勇教授：我认为这一结果极为鼓舞人心。19.6%的5年OS率无疑是一个令人瞩目的成绩。另外值得注意的是，对于达到疾病控制的患者群体，STRIDE方案相较于对照组索拉非尼的5年OS率达到了28.7%vs 12.7%，OS的K-M曲线分离趋势逐渐加大，展示了极为显著的长期疗效差异。

△达到疾病控制的患者中STRIDE方案对比索拉非尼的5年OS

同时，STRIDE方案在安全性方面同样值得称赞，其相关的严重不良事件（SAE）并未出现明显增加，这无疑为患者的治疗增添了信心。

△STRIDE方案和索拉非尼的严重不良事件发生率相似

在此，我衷心感谢Lorenza Rimassa教授的精彩分享。目前，联合免疫疗法已成功跻身一线标准治疗的行列。尤为值得一提的是，HIMALAYA研究作为唯一一项揭晓五年OS数据的肝癌联合免疫治疗试验，其重要性不言而喻。基于坚实的循证医学基础，该方案已获得了包括NCCN和CSCO在内的权威指南的一致推荐。

如何实现“超长待机”

STRIDE方案疗效和安全性俱佳

黄志勇教授：接下来，我的第二个问题是请教Stephen L.Chan教授与Lorenza Rimassa教授。鉴于目前多个免疫治疗药物已在全球多个国家和地区获批使用，我们非常期待能听到二位在临床实践中，将联合免疫治疗（如STRIDE方案）作为aHCC患者一线治疗的宝贵经验与见解。

Stephen L.Chan（陈林）教授：我与Lorenza的看法一致，认为STRIDE方案是与长期生存紧密相关的治疗方案。这一结论基于我参与HIMALAYA临床试验的亲身经历。试验中，我们成功招募了超过30例患者，其中约10例被随机分配至接受STRIDE方案治疗。时至今日，5年时间已经过去，我欣慰地得知，有3例患者仍在持续接受该方案的治疗，他们的病情得到了有效控制。这些患者中，既有乙肝、丙肝患者，也有非乙肝、非丙肝患者，年龄跨度从老年到青年不等。他们的生活质量均保持在良好状态，这充分验证了Lorenza教授在本次会议上展示的5年生存数据的真实性。

约20%的STRIDE治疗患者在5年后依然存活，这一数字在过去是我们难以想象的，而他们的良好生活质量更是让我们看到了治疗的希望与未来。因此，从某种意义上来说，我们不仅仅是在延长患者的生命，更是在帮助他们恢复正常的日常生活，实现肿瘤学家的梦想。这一治疗方案无疑为众多患者带来了生命的转机，其重要性不言而喻。

Lorenza Rimassa教授：我完全同意Stephen的观点。在HIMALAYA试验中，我也有一些患者仍在接受治疗。其中，接受治疗时间最长的患者从2017年12月起就一直在使用度伐利尤单抗，至今已超过6年。他们的生活质量非常好，没有出现严重不良反应，且病情有客观上的改善。我完全赞同“这一治疗方案不仅有效，而且耐受性非常好”的观点。

黄志勇教授：双免疫疗法确实能为晚期肝癌患者带来更多益处。随着度伐利尤单抗相关数据的发布，肝癌患者的关注点已经转向长期生存和生活质量的改善。中国的肝细胞癌患者群体庞大，我们迫切需要新的治疗选择，如免疫治疗、双免联合治疗等，以进一步改善患者的预后。

亚洲肝癌负担高

双免方案凸显长生存优势

黄志勇教授：接下来，我们继续请教谭海东教授和Stephen L.Chan教授。中国有许多肝细胞癌患者，相关研究表明，中国及亚洲肝细胞癌患者似乎更容易从STRIDE方案中获益。你们能否分享一下相关研究的机制和结果？

谭海东教授：我认为STRIDE方案的机制在于它能阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1通路。这一过程分为两个阶段：首先是启动阶段，曲美木单抗在淋巴结中阻断T细胞活化的抑制信号；其次是激活阶段，度伐利尤单抗在肿瘤微环境中抑制PD-1或PD-L1的相互作用。二者发挥了互补的免疫刺激效应，从而提高疗效，而单剂量曲美木单抗的模式能够减少毒副作用。

对于中国人群而言，乙型肝炎病毒是导致肝癌的重要病因，这在HIMALAYA研究中也得到了验证。我们知道，在STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组中，分别有62.8%、58.1%和64.1%的患者携带HBV。亚洲亚组中HBV感染者的总体比例为62%，而全球人群中的比例仅为31%。乙肝相关性肝癌对免疫治疗有类似于BiTE（T-cell engager，T细胞接合器）的效应，这也是3期HIMALAYA研究显示中国及亚洲患者生存获益优于欧美国家患者的原因之一。

Stephen L.Chan（陈林）教授：我完全同意谭教授的观点，即中国亚组和乙肝亚组的患者通常表现优于非亚洲或非乙肝组的患者。我想强调的是，中国香港和中国台湾亚组的应答率高达34%。有时人们可能认为IO-IO（免疫联合疗法）在缩小肿瘤方面可能效果不佳，但事实上，在特定亚组中，我们看到了相当高的应答率，三分之一的患者可能产生了应答。如今，我们知道应答率可能是总生存期的替代指标，尤其是当应答持久且足够深时。

此外，我们还知道，我们有可能为一些患者提供降期治疗，如消融术或更积极的局部治疗，甚至手术。我认为这在临床上具有重要意义。关于机制，我完全同意谭教授的观点，即对于亚洲人或乙肝流行地区的患者，他们的免疫系统可能相对完整。然而，由于局部免疫抑制环境，他们可能无法启动足够的免疫反应。一旦去除这些障碍，特别是在CTLA-4和淋巴结水平以及肿瘤PD-L1结合水平，就可以看到显著的肿瘤应答。我认为这确实在临床上具有重要意义和价值。

中期肝癌治疗升级

EMERALD-1研究最新数据分析

黄志勇教授：中国中晚期肝癌的患者比例较高，这些患者及其肿瘤具有高度异质性，临床和病理特征差异很大。应该如何制定治疗策略？当基线肿瘤负荷不同时，是否会影响患者的临床治疗选择？

谭海东教授：实际上，过去局部晚期肝癌的治疗主要是TACE（经导管动脉化疗栓塞术）等介入治疗。全球多中心3期EMERALD-1研究的发表不仅为患者提供了联合免疫治疗的选择，也为这些患者提供了更强有力的循证医学证据。这项研究旨在探索度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗＋TACE（D＋B＋TACE）在局部晚期肝癌中的疗效和安全性。研究结果显示，D＋B＋TACE相较于TACE在统计学和临床意义上均实现了显著改善。与对照组8.2个月的中位无进展生存期（PFS）相比，该疗法的中位PFS达到了15个月，显著降低23%的疾病进展或死亡风险（HR 0.77，95%CI：0.61~0.98，P=0.032）。

我们的另一个关注点是客观缓解率（ORR）和至进展时间（TTP），因为我认为三联疗法的ORR非常高，达到了43.6%，其中完全缓解（CR）和部分缓解（PR）分别为3%和40.6%。肿瘤应答通常意味着更大的手术机会。联合免疫治疗正在成为一种有效的转化治疗策略。回到这次ESMO大会，EMERALD-1研究的亚组分析显示基线肿瘤负荷（超或未超up-to-7标准）不影响OS结果，有望更好地指导临床实践。

△EMERALD-1研究根据Up-to-7分层的OS结果

黄志勇教授：以度伐利尤单抗为主的免疫联合疗法显著改善了肝癌患者的无进展生存期。这种治疗有望惠及更多患者。我们知道，度伐利尤单抗联合抗血管生成以及TACE或HAIC(肝动脉灌注化疗)在中国已经有研究探索，EMERALD-1研究为此类免疫联合局部治疗提供了高水平的循证医学证据。这对于处理一些肿瘤负荷大的患者来说非常重要。因此，我们期望为这些患者建立一种新的治疗模式。我认为这是另一项重要任务。

持续探索“双免plus”

STRIDE方案引领的肝癌一线实践创新

黄志勇教授：最后一个问题将请教大家的是，STRIDE策略将对未来的临床实践产生什么样的影响？在肝细胞癌领域，免疫治疗涵盖了多个阶段。未来免疫治疗还有哪些研究方向值得期待？

Stephen L.Chan（陈林）教授：我认为一线治疗有两个方向。一是我们在目前批准的免疫治疗方案基础上增加另一种免疫检查点抑制剂，或者加入贝伐珠单抗、仑伐替尼、抗TIGIT等其他不同机制的药物。这是我们可以尝试的一个方向，这种治疗方案或方法已经在3期临床试验中进行测试。另一个方法是我们可以考虑一些替代机制，最好是以生物标志物为导向的治疗。我们对患者进行活检，了解其肿瘤的分子学特征，然后给予相应的治疗。我认为这也很重要，比如靶向于GPC3（磷脂酰肌醇聚糖3）的CAR-T治疗。在二线治疗中，我认为非常多样化。可能包括一些局部区域治疗、放疗、TKI或联合治疗，这些都是我们可以尝试的。

谭海东教授：基于HIMALAYA研究的结果，STRIDE方案已成为世界上首个获批的针对晚期HCC的抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合治疗方案。目前，STRIDE方案已在美国、日本、欧盟以及许多其他国家和地区获得批准。并获得NCCN指南1类优先推荐和CSCO指南I级推荐。作为抗PD-1或PD-L1的系统性治疗，无论是单独使用还是与抗VEGF或抗CDLA-4治疗联合使用，在晚期HCC中都取得了显著疗效。我们仍在不断探索联合免疫治疗在晚期HCC中的应用，以降低早期HCC的复发率。

Lorenza Rimassa教授：我完全同意Stephen的观点。我们已经有了一些关于三重免疫治疗组合的数据，例如与抗TIGIT结合的联合方案在1期或2期研究中非常有前景，目前正在开展3期临床试验。此外，还有一些双特异性抗体正在进行2期试验。因此，在免疫检查点抑制剂方面，我们可以有不同的组合。我们还有其他免疫治疗选择，如T细胞疗法、T细胞衔接器、放射性配体治疗，它们可以与免疫治疗联合使用或单独使用。这对患者来说非常好，因为我们在一线治疗研究中有不同的选择。当然，如果这些方案仅关注于一线治疗研究，会使我们错过了后续治疗的一些机会。HIMALAYA研究STRIDE方案展示了非常好的5年OS率，但最终患者可能还需要二线治疗。而目前晚期肝癌二线治疗还缺乏大型临床试验，存在巨大的未满足的临床需求。我们需要进一步讨论不同治疗方案的顺序问题，相信未来我们将有更多的选择，为患者提供更多的治疗机会。

黄志勇教授：我们确实需要更多的创新治疗方案，并更深入地了解这种肿瘤的生物学特征，同时我们还需要在临床工作中探索一线、二线治疗以及不同联合治疗方案的排兵布阵。非常感谢各位专家分享的真知灼见，我们进行了一次精彩且富有洞见的肝癌免疫治疗讨论。我相信HIMALAYA研究在总生存期和安全性方面的优秀数据，将进一步增加医生和患者的治疗信心，未来的拓展研究也将带来更多好消息。

专家简介