《肿瘤瞭望-血液时讯》本期特邀南方医科大学南方医院血液科孙竞教授深入解读索乐匹尼布在原发免疫性血小板减少症（ITP）领域的ESLIM-01研究（NCT05029635）内容，以期为临床实践提供参考。
编者按：欧洲血液协会（EHA）年会作为血液领域的国际会议，汇聚了全球众多专家学者，旨在共同分享并深入探讨血液领域的创新理念及科研进展，推动血液领域的持续发展。在本届大会上，脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂的研究成果受到了关注。索乐匹尼布（HMPL-523）作为中国首款（*截至发稿日）申报上市的SYK抑制剂，在本届EHA会议中公布了多项研究的结果。《肿瘤瞭望-血液时讯》本期特邀南方医科大学南方医院血液科孙竞教授深入解读索乐匹尼布在原发免疫性血小板减少症（ITP）领域的ESLIM-01研究（NCT05029635）内容，以期为临床实践提供参考。
ITP治疗现状与新径探索
《肿瘤瞭望-血液时讯》：请您分享一下当前ITP的治疗现状，ITP领域内存在哪些挑战？
孙竞教授：成人ITP是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是血小板破坏过快或生成不足，导致患者出现出血倾向。目前，在成人ITP的临床治疗中，指南推荐糖皮质激素和免疫球蛋白（IVIG）作为一线治疗方案1。对于二线治疗，选择则更为广泛，包括血小板生成素（TPO）/血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、利妥昔单抗以及脾切除手术等。
成人ITP患者治疗的主要难点之一在于病情的易复发性，会对患者的长期健康和生活质量产生影响。此外，长期应用某些治疗药物，可能会导致一些副作用。因此，临床医生在制定治疗策略时，会综合考虑患者的个体差异、病情严重程度、并发症风险等因素，尽可能兼顾治疗的效益和风险。
个性化医疗的概念在ITP治疗中日益受到重视。通过基因组学、蛋白质组学等前沿技术的应用，可以更深入地了解ITP的病理机制，为患者提供更为精准的诊断和治疗手段。同时，医学界正积极研究和开发新的治疗手段，包括SYK抑制剂等疗法的出现，有望为ITP患者提供更多的治疗选择。
B细胞和巨噬细胞双重机制
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在ITP的病理过程中，脾脏酪氨酸激酶扮演着怎样的角色？索乐匹尼布在治疗ITP方面有哪些作用机制？
孙竞教授：脾脏酪氨酸激酶在B细胞受体（BCR）的信号传导中占据重要地位，不仅参与B细胞的激活，还促进自身抗体的生成。此外，SYK在Fcγ受体下游发挥功能，对于介导吞噬作用同样至关重要。索乐匹尼布，作为一种选择性的口服SYK抑制剂，具备双重作用机制。它能够抑制SYK活性，干扰BCR和Fcγ受体的信号传导，进而减弱免疫反应，尤其是针对B细胞和巨噬细胞2、3。
具体而言，在ITP疾病背景下，B细胞扮演着关键角色。它们会产生针对血小板的自身抗体，这些抗体能够识别并标记血小板，进而促进其破坏。SYK，作为BCR信号传导中的关键酶，对于B细胞的激活和抗体生成至关重要。SYK抑制剂通过阻断SYK的活性，减少BCR信号传导，从而降低B细胞的活化和抗体产生，进而减少血小板抗体的数量，降低免疫介导的血小板破坏。
在巨噬细胞方面，它们通过表面的Fcγ受体识别被抗体标记的血小板，并进行吞噬和破坏。SYK在这一过程中同样扮演着关键角色，它介导了Fcγ受体的信号传导，促进了巨噬细胞的吞噬功能。SYK抑制剂能够阻断该信号通路，从而减少巨噬细胞对血小板的吞噬和破坏，减少血小板的损失，进而提高血小板计数。
总之，SYK在B细胞以及巨噬细胞等免疫细胞的信号传导中发挥着关键作用，使得SYK抑制剂索乐匹尼布在治疗ITP自身免疫性疾病方面或具有潜在的应用前景。
ESLIM-01研究亚组表现一览
《肿瘤瞭望-血液时讯》：请您对ESLIM-01研究中疗效数据进行解读。此外，您能否分享下对重组人促血小板生成素和/或血小板生成素受体激动剂与抗CD20单克隆抗体经治等亚组数据的看法？您认为这些结果对未来ITP领域的临床治疗策略会有何影响？
孙竞教授：持续应答率（DRR）是评估ITP治疗效果的关键指标，作为ESLIM-01研究的主要终点，在ITT人群中展现出了差异性。具体而言，与安慰剂组相比，索乐匹尼布组的持续应答率达48.4%，而安慰剂组则为0%（P值<0.0001）。这一结果或可表明，索乐匹尼布可能具有持续提升患者的血小板计数的潜在作用。
疗效数据4
在亚组分析中，该研究评估了不同特征的患者群体对索乐匹尼布的治疗反应是否存在显著差异。研究结果显示，各亚组均表现出趋近一致的治疗反应趋势。其中，TPO和/或TPO-RA与抗CD20抗体经治两个亚组而言，对于TPO和/或TPO-RA经治的患者，其DRR为46.8%，而未经治的患者则为53.1%。对于抗CD20抗体经治的患者，DRR为50%，未经治的患者为48.1%。这些亚组数据或可显示，索乐匹尼布在不同治疗背景的患者中的治疗反应可能具有趋近一致的趋势。
亚组分析数据4
基线特征显示，与对照组比，索乐匹尼布组的患者体能状态更差（ECOG PS=1，21%vs.13%），出血风险更高（WHO出血评分=1，69%vs.53%），并且接受过TPO/TPO-RA治疗比例也更高（75%vs.65%），但在DRR、总体应答率（ORR）以及生活质量的改善等方面，依然表现出了应用潜力。
基于ESLIM-01研究结果，期待未来ITP的治疗指南和推荐能够考虑将索乐匹尼布纳入临床治疗选项中。同时，期待索乐匹尼布的后续研究数据会对ITP治疗领域产生一些影响，也期待其有机会被加入一线用药以及传统治疗反应不佳患者的治疗考量中。
ITP治疗中的总体不良反应情况
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您如何评价索乐匹尼布在ITP治疗中的总体不良反应情况？
孙竞教授：在新冠和较多患者安慰剂组因无应答而出组的背景下，索乐匹尼布组的药物暴露时间延长，达到了接近对照组的两倍（24.1周vs.12.1周）。索乐匹尼布组≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）（25.4%vs.24.2%）和严重TEAEs（20.6%vs.17.7%）的发生率与安慰剂组相似，且截至分析时未出现死亡病例。
在研究过程中，常见的TEAEs包括上呼吸道感染（29%）、COVID-19感染（24%）以及血液乳酸脱氢酶升高（24%）。此外，胃肠道毒性和高血压的发生率均保持在较低水平，且截至分析时未观察到血栓栓塞事件的发生。
总体不良反应情况4
起效时间和治疗稳定性方面的临床表现
《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于索乐匹尼布在ESLIM-01研究中所显示出的起效时间及治疗稳定性方面的临床表现，您认为这一表现对于ITP患者的治疗和生活质量可能会有哪些影响？
孙竞教授：在ITP的治疗中，迅速提高血小板计数对于有效降低出血风险，改善患者的临床症状，具有重要的作用。在接受索乐匹尼布治疗的患者组中，血小板计数在大约一周（8天）时可提升至≥50×10?/L的水平。对于索乐匹尼布组中持续应答的患者，其血小板计数能够稳定保持在80-100×10?/L这一出血事件风险较低的范围内。在14-24周的六次随访中，84%（51/61）的患者成功满足了五次应答标准，64%（39/51）的患者在全部六次随访中均展现出了应答效果。这一结果或能够显示索乐匹尼布治疗在稳定性方面的表现，有望为ITP患者的长期管理和减少紧急治疗提供一定支撑。
治疗期间血小板计数情况4
如若患者在治疗初期即能观察到症状的改善，则可能会倾向于长期坚持治疗计划。治疗的稳定性以及血小板计数在安全范围内的持续维持，有助于患者开展正常的日常活动。同时，患者对于紧急治疗和住院的需求可能会相应减少。
综上所述，ESLIM-01研究中索乐匹尼布展现出的表现，或可显示其未来在ITP治疗中的潜在应用前景。随着对ITP病理机制的深入探究和治疗方法的持续创新，未来期待能够为ITP患者提供更为个性化、精准的治疗方案，帮助提升他们的健康水平和生活质量。
专家简介
孙竞教授
南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师；
中华医学会罕见病分会委员；
中华医学会血液学分会止血血栓学组委员；
中华造血干细胞移植库专家委员会委员；
广东省药学会罕见病专委会主委；
广东省医学会罕见病分会副主委；
第10届广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长；
第二届广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长；
广东省血友病诊疗管理中心主任；
亚太血友病工作组委员；
参考文献：
1.中华医学会血液学分会，&中国医师协会血液科医师分会.(2020).成人ITP诊断与治疗中国指南(2020版).中华血液学杂志，41(8)，577-588.
2.Cai Y，He J，Wu Z，He W，Dai X，Xu Y，Cheng M，Yang N，Ren Y，Wang G，Wang J，Sai Y，Jia H，Dai G，Li X，Su W.Preclinical Pharmacology Characterization of Sovleplenib(HMPL-523)，an Orally Available SYK Inhibitor.J Pharmacol Exp Ther.2024 Jan 2;388(1):156-170.
3.Adapted from cines DB，Blanchette vs.N Engl J Med.2002，346(13):995-1008.
4.Renchi Yang，et al.Efficacy and safety of the Syk inhibitor sovleplenib(HMPL-523)in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia in China(ESLIM-01):a randomized，double-blind，placebo-controlled phase 3 study.2024 EHA：Abstract S316
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