编者按：肾癌是常见泌尿系统肿瘤，而手术切除肿瘤或患肾是器官局限性及局部进展性肾癌等非转移性肾癌（没有远处转移或区域外淋巴结转移）的主要治疗手段。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，肾癌围术期的治疗方案也有了更多选择。2024年这一领域也取得了多项成果，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀中国人民解放军总医院顾良友教授分享相关研究进展。

 

外科手术是局限性肾细胞癌（RCC）的首选治疗方案。对于局限期（Ⅰ-Ⅱ期）RCC而言，多项国内外指南均推荐首选外科手术（包括根治性肾切除术和肾部分切除术等）；当然，也需要根据术者水平经验、所在医疗机构的条件及患者的体能状态等综合评估，权衡利弊，合理选择术式。

 

对于进展期肾癌RCC而言，局部进展期肾癌（Ⅲ期RCC）的治疗方法仍然为根治性肾切除术；而转移性肾癌（Ⅳ期RCC）以全身药物治疗为主，辅以原发灶或转移灶的姑息手术治疗，包括减瘤性肾切除术、寡转移灶的切除。

 

 

既往已有研究证实，培唑帕尼、阿昔替尼、舒尼替尼等新辅助治疗能够使部分患者从根治性肾切除术转为部分肾切除术。因此，目前多数医学中心对于局限性肾癌的治疗方式逐步倾向于部分肾切除术。

 

2024年，一项单臂、2期PADRES研究分析了阿昔替尼新辅助治疗治疗复杂肾肿瘤患者的疗效及部分肾切除术的比例^[1]。这项研究的患者入组标准为局限期（cT1b-cT3M0）RCC，RENAL评分为10-12。患者进行阿昔替尼新辅助治疗后进行部分肾切除术，主要终点为手术患者比例。

 

研究共纳入27例患者，中位年龄69岁。在接受治疗之前，20名患者（74.0%）肿瘤分期≥T3a。研究结果表明，阿昔替尼治疗可使肿瘤直径缩小（7.5 vs 6.2 cm；P<0.001），RENAL评分降低（11 vs 10；P<0.001）。根据RECIST评估，9名患者（33.3%）出现部分缓解，9名患者（33.3%）的临床分期降低。20名患者（74.0%）接受了部分肾切除术；25名患者（96.2%）为阴性切缘^[1]。结果证实，新辅助治疗能够使复杂肾肿瘤的患者安全、可行地进行部分肾切除术。

 

△新辅助治疗前后肿瘤变化（左图）和手术治疗分析（右图）

 

 

大约30%的肾癌患者初诊即为局部晚期肾癌，行根治性手术后其复发风险仍可达40%。对于这类非转移性局部晚期肾癌（M0）患者而言，目前尚无1级证据支持使用新辅助疗法治疗局部晚期肾细胞癌。然而已有证实，辅助治疗可为高复发风险患者带来PFS和OS获益，因而值得探索术前新辅助治疗方案，这可能会改善患者预后。既往已经进行了多项免疫单药新辅助治疗，但缩瘤率有限；而靶免联合新辅助治疗能进一步提高ORR，为患者带来更多获益。

 

2024年，南京鼓楼医院研究团队在ASCO-GU年会上分享了一项替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于肾透明细胞癌新辅助治疗安全性和有效性的前瞻性临床研究^[2]，旨在探索联合方案新辅助治疗的缩瘤效果及安全性。主要终点是新辅助治疗后的客观缓解率（完全缓解和部分缓解）。研究共纳入13例患者，11例已经完成新辅助治疗，中位年龄60岁，其中9名按计划接受手术，1名患者在治疗期间出现病情进展并接受了进一步的全身治疗。在9名可评估疗效的患者中，研究者评估的确认ORR为50%。这表明，替雷利珠单抗联合阿西昔替尼作为肾癌的新辅助治疗具有良好效果，其安全性和耐受性均在可控范围内。

 

△替雷利珠单抗+阿昔替尼新辅助治疗的疗效分析

 

上海交通大学医学院附属仁济医院研究团队开展了一项单臂、开放标签的II期临床研究^[3]，纳入既往未经系统治疗、非转移性（T2-3N0-1M0）、经组织病理学确诊的ccRCC患者，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗12周，之后评估和接受手术治疗。主要研究终点是12周新辅助靶免联合治疗的ORR，次要终点包括DFS、安全性和围手术期并发症发生率。

 

研究结果发现^[3]，ORR达到45%，其中9例患者达到部分缓解，达到研究预设主要终点；全部20例患者中19例出现肿瘤缩小，肾脏肿瘤最大径中位缩小幅度为26.7%；静脉瘤栓中位长度从9.1 cm缩小到8.2 cm。在特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗期间，无患者发生疾病进展。在最终接受手术的19例患者中，8例观察到了病理降期；4例术前影像学评估为PR的患者在最终手术病理标本中未发现肿瘤残留证据，即达到了病理的完全缓解（pCR）。研究表明，这种新辅助方案可有效缩小肾肿瘤及静脉瘤栓，创造根治性切除可行性，为这一方案在肾癌围手术期的应用再添新证据。

 

△治疗随访情况及患者DFS分析

 

2024年，中国人民解放军总医院张旭院士牵头开展的一项关于肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗的系统综述发表于《Critical Reviews in Oncology/Hematology》，回顾并分析了34项研究中204例肾癌合并静脉癌栓患者接受新辅助治疗的疗效、可行性和安全性^[4]。研究结果表明，截止至2022年11月，在已发表的文献报道中，共计204例肾癌合并癌栓患者接受术前新辅助治疗，其中Mayo 0-IV级癌栓分别为12例（5.9%）、33例（16.2%）、72例（35.3%）、49例（24.0%）和38例（18.6%）。患者主要接受靶向新辅助治疗，治疗药物包括舒尼替尼（49.5%）、阿昔替尼（18.1%）、索拉非尼（13.2%）、培唑帕尼（5.4%）等。此外，有11例患者采用了基于免疫的联合治疗。在癌栓方面：大多数患者（66.1%，113/171）的癌栓高度降低，但癌栓的总降级率仅为29.4%（60/204）。癌栓降低的估计加权平均率和绝对长度分别为20.9%（-63.1-63.6%）和1.2 cm（-8.5cm-8.5cm）；在原发肿瘤方面：原发肿瘤加权平均缩小率和绝对缩小值分别为14.4%（-20.0-50.0%）和0.9 cm（-3.0cm-8.1cm）。

 

由中国人民解放军总医院张旭院士牵头开展的一项Ⅱ期NEOTAX研究探索了术前靶免联合治疗伴有下腔静脉癌栓的肾透明细胞癌的疗效^[5]，这项研究结果于2024年ESMO大会公布，并于同年发表于Nature子刊（STTT）。研究入组伴Ⅱ-Ⅳ期下腔静脉癌栓、伴或不伴有淋巴结和远处转移的肾细胞癌患者，计划接受手术治疗，术前接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗4个周期，主要终点是下腔静脉癌栓的降级率。

 

研究共入组25例患者，结果显示，在25例接受治疗的患者中，有11例（44.0%）患者的癌栓降级，中位癌栓高度降低2.3cm。21例患者顺利完成了手术，其中13例患者的手术策略因癌栓高度的降低而得到了调整，手术决策改变比为61.9%（13/21），简化了手术过程。在随访过程中，研究者观察到1年无进展生存率高达89.1%，展示了新辅助治疗在改善患者短期预后方面的潜力；部分患者的2年PFS结果并未达到理想预期，可能与患者初始疾病分期较高有关。这些结果提示，对于II级以上的癌栓患者，术前新辅助治疗可作为一种降低癌栓高度、优化手术条件的策略。

 

△癌栓降级与PFS分析

 

中国人民解放军总医院研究团队的NEOTAX临床试验证实了新辅助靶免联合治疗在肾癌伴静脉癌栓患者中的疗效及获益，但同时也发现并非每位癌栓患者均获得了可观的临床疗效，依旧存在部分患者耐药的情况。基于此，研究团队汇报了靶向免疫联合耐药机制，并在2024年ESMO ASIA大会分享相关结果^[6]。这项研究对其中18例患者的治疗前穿刺标本及治疗后的手术标本进行单细胞测序分析，发现在肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗不响应组中，SAA+的肿瘤细胞和LDHA+的中性粒细胞占比大幅上升，CCL5+CD8+的T细胞占比显著减少，提示这些独特的细胞群可能参与并介导了肾癌伴静脉癌栓患者新辅助靶免联合治疗的耐药。并且SAA+的肿瘤细胞与LDHA+的中性粒细胞间可能存在明显的细胞互作，进而介导了新辅助治疗不响应组中的代谢重塑，最终表现为CCL5+CD8+的T细胞的不可逆的耗竭，从而出现新辅助治疗的耐药。动物实验也表明，靶向SAA能增强靶免联合治疗对肾癌原位模型的治疗作用，提示SAA可能是未来克服肾癌伴静脉癌栓靶免联合治疗耐药的新型有效靶点。

 

△新辅助靶免联合治疗肾癌伴静脉癌栓患者的耐药机制分析

 

 

鉴于靶向治疗在转移性疾病患者疗效的成功，一系列VEGF靶向药物辅助治疗的研究进行了探索；然而除S-TRAC试验外，迄今为止报道的所有靶向治疗试验均未达到改善DFS的主要终点。目前也进行了多项以免疫治疗为基础的方案，其中KEYNOTE-564研究成为首个报告肾癌患者术后辅助免疫治疗阳性结果的随机III期临床研究。

 

KEYNOTE-564研究是一项评估帕博利珠单抗作为中高或高复发风险肾细胞癌患者术后辅助治疗疗效和安全性的III期临床试验，2021年基于带来的DFS改善（可降低28%的疾病复发风险，HR=0.72），帕博利珠单抗获得FDA批准用于肾切除术（或不切除转移灶）后中高或高复发风险的肾细胞癌患者的辅助治疗。该研究的第3次期中分析的数据于2024年ASCO GU大会中公布并入选LBA，研究全文于同年登顶NEJM杂志^[7]。

 

这项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分为0或1、随机分组前≤12周行肾切除术和/或转移切除术、疾病复发风险增加的肾细胞癌患者，主要终点是DFS，关键次要终点为OS。共入组994名患者，DFS结果与既往一致。OS结果显示，相较于安慰剂，帕博利珠单抗治疗可降低38%的患者死亡风险（HR 0.62，P=0.005）。帕博利珠单抗组的48个月OS率91.2%，高于安慰剂组的86.0%。各主要亚组获益一致。因此，对于局部RCC，尤其是中高危患者，肾切除术后的帕博利珠单抗等辅助治疗可成为一种新的治疗选择。

 

△KEYNOTE-564研究的OS和PFS分析

 

对于极高危透明细胞肾细胞癌患者，中国人民解放军总医院研究团队也进行了相关研究^[8]，旨在分析派安普利单抗注射液单药辅助治疗术后极高复发风险肾透明细胞癌患者的有效性及安全性。至2024年10月24日，更新数据显示共纳入81例术后伴极高复发风险（pT3a G1-2 N0M0并伴侵犯肾窦脂肪、侵犯肾盂、侵犯肾周脂肪或静脉癌栓任意2个及以上；pT3a G3-4 N0M0；≥pT3b N0M0；任意pT，任意G，N+Mx或M1 NED）、既往未接受过靶向治疗或免疫治疗的肾透明细胞癌患者，其中治疗组纳入42例，对照组39例；两组患者肉瘤样特征、MI NED比例分别为16.67%vs 10.26%，14.3%vs 7.7%。

 

疗效分析表明，虽然派安普利单抗组患者未达到中位DFS，但存在获益趋势，可降低68.8%的疾病进展风险（NR vs 14.32个月，HR=0.312，P=0.046）。安全性方面，派安普利单抗组的TRAE为66.7%（28/42），但主要为1-2级，常见TRAE为皮疹（30.95%）、蛋白尿（16.67%）和疲劳（11.9%）。结果证实，派安普利单抗治疗极高危ccRCC疗效良好且安全性可控。

 

△派安普利单抗辅助治疗极高危ccRCC的DFS分析

 

 

对于不可切除/转移性肾癌而言，靶向药物术前治疗可能带来生存获益。既往的一项转移性肾癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除术的随机对照Ⅲ期临床研究（SURTIME）结果显示，立即减瘤术继之以舒尼替尼，与先使用舒尼替尼再继之以延迟减瘤术，延迟减瘤性肾切除术较即刻减瘤性肾切除可能获得更长的总生存期。同时，一项真实性世界回顾性研究证实，mRCC患者一线双免治疗，可为患者带来更优的DFS疗效。

 

2024年ESMO大会上，也公布了正在进行中的3项前瞻性研究将为减瘤性肾切除术与免疫治疗的组合提供新的证据，为临床中减瘤性肾切除术与免疫治疗时机、顺序的选择，患者的筛选标准以及应答良好患者的后续管理提供指引^[9]。

 

 

参考文献

 

[1].Hakimi K，Campbell S C，Nguyen M V，et al.PADRES:a phase 2 clinical trial of neoadjuvant axitinib for complex partial nephrectomy[J].BJU international，2024，133(4):425-431.

 

[2].Zhang S，JI C，Liu G，et al.A phase II study of neoadjuvant tislelizumab and axitinib in patients with locally advanced non-metastatic clear cell renal cell carcinoma(accRCC)[J].2024.

 

[3].Huang J，et al.Neoadjuvant toripalimab combined with axitinib in patients with locally advanced clear cell renal cell carcinoma:a single-arm，phase II trial.J Immunother Cancer.2024 Jun 11;12(6):e008475

 

[4].Gu L，Peng C，Li H，et al.Neoadjuvant Therapy in Renal Cell Carcinoma with Tumor Thrombus:A Systematic Review and Meta-analysis[J].Critical Reviews in Oncology/Hematology，2024:104316.

 

[5].Liangyou Gu，et al.Neoadjuvant toripalimab plus axitinib for clear cell renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus:NEOTAX，a phase 2 study.Sig Transduct Target Ther.2024，9:264.

 

[6].Liangyou Gu，et al.268O-Determinants of neoadjuvant immune checkpoint inhibitor plus tyrosine kinase inhibitor therapy response in renal cell carcinoma.ESMO ASIA 2024

 

[7].Choueiri TK，Tomczak P，Park SH，et al.Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med.2024 Apr 18;390(15):1359-1371.doi:10.1056/NEJMoa2312695.

 

[8].Gu L，Zhao H，et al.1715P Interim analysis results from a phase II study of adjuvant penpulimab in very high-risk clear cell renal cell carcinoma[J].Annals of Oncology，2024，35:S1028.

 

[9].Maria Carmen Mir Maresma The Role of Cytoreductive Nephrectomy in the Immunotherapy Era..ESMO 2024.