TACE、索拉非尼在肝癌治疗中的应用

　　赵明教授：众所周知，HCC在亚洲尤其是在东亚最为流行。研究表明TACE联合索拉非尼治疗可能有助于改善不能手术的HCC患者的生存率。目前，TACE作为主要治疗手段用于HCC中期患者的治疗，而索拉非尼通常用于BCLC晚期HCC患者。然而，近来一些研究显示，索拉非尼联合TACE治疗对于部分HCC患者具有临床获益。那么，究竟哪些患者从中获益最大？TACE联合索拉非尼是最佳的组合吗，或者还有其他治疗选择呢？

　　Taketomi教授：TACE是治疗BCLC分期中中期HCC患者方面的标准治疗，而索拉非尼则对存在肝癌合并外转移及类似情况的HCC晚期患者疗效较好。个人认为，TACE联合索拉非尼对于HCC中期更好，而晚期HCC患者也不完全排除TACE联合索拉非尼的治疗。

　　Jang教授：索拉非尼对于TACE的实施有一定影响。TACE是目前缩小肿瘤体积的主要方法，正如Taketomi教授所言，索拉非尼可在TACE局部治疗时减少远处转移的机会。而我们讨论的焦点是：索拉非尼是序贯于TACE使用，还是同时与TACE使用，据我所知，在韩国没有相关的数据。个人认为，采用先TACE、后索拉非尼的序贯治疗方法比较合适。

　　Taketomi教授：在日本，索拉非尼用于TACE治疗有效的HCC患者。通常，患者接受两次TACE后，如发现肿瘤体积明显缩小或活性成份降低，这也意味着TACE有效；当患者TACE治疗后仍出现疾病进展时，我们可以综合考虑使用索拉非尼治疗。

　　赵明教授：所有这些患者都属于中期HCC对吗？

　　Taketomi教授：是。

　　Jang教授：是的。

　　肝癌疗效评估模型

　　赵明教授：TACE联合索拉非尼模式有连续给药、序贯给药、间断治疗，具有各自的优缺点，您认为目前哪种治疗模式最有效？我们了解到在日本及韩国都有相关的研究，然而你们的研究结果却显示了不同的结果。例如，Kudo模型认为TACE联合sorafenib对患者的生存期无影响，但是韩国的研究结果却显示改善患者的预后。对这一结果您有什么看法？

　　Taketomi教授：是的，两国的研究结果的确存在巨大差异。

　　Jang教授：我认为是评估方法造成的差异。肝癌疗效评价有RECIST及EASL标准，对于绝大多数实体癌症，均使用严格的RECIST标准来评估疗效，然而目前的研究提示这一标准对于HCC而言并不适用，也需要对标准进行更新。个人认为关于索拉非尼联合TACE疗效的差异可能来源于评估工具的不恰当应用。

　　肝癌治疗策略进展

　　赵明教授：如何提高HCC中期患者的总体生存率？将来我们做什么？

　　Jang教授：首先应当使用一些更完善的治疗策略，如整合手术及化学栓塞，增加化疗（如索拉非尼）及其他。因此，这些不同措施的联合将是改进患者预后的方法。

　　赵明教授：这意味着应当改进TACE技术。TACE与索拉非尼的联合可能获得良好疗效。但是，我认为中期肝癌的主要疗效取决于标准治疗——TACE。SPACE研究是一项比较TACE联合索拉非尼与单独使用索拉非尼的头对头研究，结果显示联合治疗组降低了疾病发生的风险20%。因此，我认为SPACE研究对是否运用联合治疗有重要的参考价值；亚太研究仅针对TACE联合索拉非尼的研究结果进行报道，结果显示索拉非尼联合TACE使患者的至疾病进展时间（TTP）更长，减少了TACE治疗次数。

　　Taketomi教授：在我们的中心，通过改变肝动脉的给药方式，提高介入的疗效非常重要，如使用肝动脉灌注（HAI）治疗HCC获得了良好的效果；即使TACE治疗后的HCC耐药或治疗失败的患者，也可使用HAI（通过联合索拉非尼的治疗，有望进一步提高中期肝癌的疗效。因此，我完全同意Jang教授的观点。这种治疗对于HCC患者来说很重要。

　　赵明教授：您刚谈到了运用HAI治疗HCC患者，我们了解到Taketomi教授团队刚发表的一篇论文显示，HCC晚期患者接受HAI治疗的总体生存时间（17个月）较SHARP研究的10.7个月更长。我们非常关注HAI在HCC患者中是如何使用的？

　　Taketomi教授：HAI是通过低剂量DDP联合5-FU的给药方案，每4周灌注1次。患者肝功能稳定及状态较好时，继续药物治疗方式。

　　赵明教授：但是如果患者存在肝外转移，你认为HAI治疗有效吗？

　　Taketomi教授：个人认为，HAI治疗的药物能够到达全身，肝癌患者通常是以肝内病灶为主，作为影响生存的主要因素，远处转移通过经肝脏的药物循环达到各器官，因此肝内病灶为主的情况下并不需考虑单独给予治疗，我们主要关注肝脏的疾病控制情况。

　　赵明教授：在中国，HAI很少应用。根据一项全球范围内的BRIDE研究显示，从A期至D期，均可使用TACE。对于HCC中期患者，索拉非尼只用于TACE治疗后无效或治疗失败的难治性患者的序贯治疗。

　　肝癌的早期筛查及监测

　　赵明教授：在中国也有关于肿瘤监测的讨论。你们认为AFP在将来是优良的肿瘤标志物吗？日本及韩国的情况又是如何呢？

　　Taketomi教授：在日本已有包括AFP、PIVKA-II 及AFP-L3在内的三种肿瘤标志物用于临床。

　　Jang教授：在韩国，AFP是HCC筛查的唯一分子学标志物。

　　赵明教授：不久前在加拿大温哥华闭幕的国际肝癌协会（ILCA）年会上，重点讨论了3个问题：第一个是HCC研究的临床前基础研究，二是怎样将基础研究成果转换为临床应用。关于如何将基础研究结果（如AFP等指标）转化为临床应用您有何看法？

　　Taketomi教授：一些分子标志物如基因突变可以用于预测HCC患者生存或监测。

　　赵明教授：一些研究显示m-TOR的表达，免疫学指标中PD-1， PD-L1、TIM-3等的表达提示同预后相关。此外更多的肿瘤分子标志物、及免疫标志也处于研究中，将来运用到临床实践中。

　　Jang教授：在韩国，AFP的水平是重要的评估指标，主要原因是部分患者难以耐受有创的活检。在基础实验中，一些HCC细胞可能失去分泌AFP至循环中的能力，临床问题是，按照AFP水平有时能够进行肿瘤的评估，有时却无法评估；其次，第二个问题是AFP下降是否反映了药物疗效，这也有待于研究的细化，原因主要是癌症细胞即使存活也可能失去分泌AFP的能力。

　　赵明教授：据我们了解，与韩国及中国相比，目前日本在HCC的筛查方面做得非常好，许多肝病患者在年轻时即接受HCC筛查，请Taketomi教授分享一下你们的经验。

　　Taketomi教授：HBV及HCV感染患者是发生HCC的主要人群，肝病专家应重点关注HBV及HCV感染的患者。日本肝病学会推荐对这类患者每3~6个月进行1次B超检查，每年进行CT扫描。

　　Jang教授：实际情况有所差别，但是一些研究显示却非常相似。近年来，由于针对HBV的疫苗接种在韩国、日本及中国推行，肝炎患者的数量正在减少。因此，HCC的发病率也显示出逐渐减少的趋势。

　　Taketomi教授：是的，目前HBV、HCV相关的HCC正在减少，但是非HBV、非HCV所致的HCC正在增加。对于肝病专家而言，这是个重要问题。许多非HBV、非HCV的HCC源自代谢性疾病，如糖尿病、NASH以及其他类似疾病。肝病专家需要关注到这一类患者的HCC风险。

　　赵明教授：HCC的病因较多且处于变化中，如NASH、NAFLD、糖尿病等都能导致HCC。在中国，有许多致癌因素，如饮水污染、黄曲霉素暴露等。但是现在，我们在预防HBV感染方面的措施同日本也是相似的，韩国也取得了很大的进步，有很多这方面的研究成果。在我国，无论城市还是农村都是非常庞大的人口群体，全面筛查仍然十分困难。在临床上，如果发现HBV的患者，我会鼓励患者带家属来进行筛查，至少能够通过对就诊的HBV感染家族群体的筛查来使受试患者的亲属获益。