中国与日本等亚洲国家是全球胃癌最高发区域之一，且我国胃癌患者多数仍在疾病晚期才被确诊，已失去根治性手术机会，有效的系统性药物治疗是改善患者生存的关键。近年来，以抗体偶联药物（ADC）为代表的创新药物，如HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已在DESTINY-Gastric04等重要临床研究中取得成功，有望从后线治疗开始逐步变革治疗格局，亚洲临床研究者也积极参与研究，贡献了改写临床实践的亚洲智慧。在近期于上海召开的第十三届亚洲临床肿瘤学会联盟学术会议（13th FACO）期间，《肿瘤瞭望》特邀FACO现任主席、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授，北京大学肿瘤医院张小田教授，与日本临床肿瘤学会（JSCO）副理事长、福岛县立医科大学河野浩二(Koji Kono)教授现场参与中日专家圆桌访谈，解读以DESTINY-Gastric04研究为代表的HER2高表达晚期胃癌精准治疗最新研究进展，盘点HER2 ADC当前治疗价值，并展望未来临床探索与发展方向。
编者按：中国与日本等亚洲国家是全球胃癌最高发区域之一，且我国胃癌患者多数仍在疾病晚期才被确诊，已失去根治性手术机会，有效的系统性药物治疗是改善患者生存的关键。近年来，以抗体偶联药物（ADC）为代表的创新药物，如HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已在DESTINY-Gastric04等重要临床研究中取得成功，有望从后线治疗开始逐步变革治疗格局，亚洲临床研究者也积极参与研究，贡献了改写临床实践的亚洲智慧。在近期于上海召开的第十三届亚洲临床肿瘤学会联盟学术会议（13th FACO）期间，《肿瘤瞭望》特邀FACO现任主席、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授，北京大学肿瘤医院张小田教授，与日本临床肿瘤学会（JSCO）副理事长、福岛县立医科大学河野浩二(Koji Kono)教授现场参与中日专家圆桌访谈，解读以DESTINY-Gastric04研究为代表的HER2高表达晚期胃癌精准治疗最新研究进展，盘点HER2 ADC当前治疗价值，并展望未来临床探索与发展方向。
Part 1
聚焦中日HER2高表达胃癌特点与诊治现状
李进教授：HER2是胃癌精准治疗的重要靶点，临床中约12%-16%患者为HER2高表达，请两位专家结合自身经验，分享中日两国HER2高表达胃癌的流行病学以及诊疗现状？
河野浩二教授：日本曾是全球胃癌发病率最高的国家，但近年来通过预防幽门螺杆菌感染、饮食优化及数十年的胃癌筛查体系建设，胃癌发病率和死亡率已显著下降。2020年，日本胃癌新发10.97万例，死亡4万例，五年总生存率约70%，其中HER2高表达胃癌占比约15.6-17%[1]。2021年一项基于健康保险数据库的分析[3]研究了日本晚期胃癌的治疗模式，结果显示，在日本接受含曲妥珠单抗方案一线治疗的晚期胃癌患者约占14%，基本实现“应治尽治”；二线治疗方案主要为紫杉醇联合雷莫西尤单抗，占比68%，符合日本指南要求。另一项2021年真实世界研究[4]数据则显示，日本HER2高表达胃癌最常用的三线及以上治疗为纳武利尤单抗单药治疗，其次为伊立替康和曲氟尿苷/替匹嘧啶方案，患者中位总生存期（OS）为6.2个月，因此患者生存及HER2 ADC的应用均仍有提升空间。
张小田教授：中国属胃癌高发国家，每年新增病例35.8万例，死亡病例约26万例，分别在中国恶性肿瘤中排名第四和第三，两项数据也约占全球总数的一半，胃癌疾病负担仍然沉重。今年，我院沈琳教授牵头开展的一项对中国胃癌/胃食管交界部腺癌的调查[5]显示，中国胃癌患者确诊时中位年龄为63岁，约70%患者为男性，60%病灶位于胃体和胃窦，最常见病理类型为中分化腺癌；近年来，随着筛查和其它早期检测手段推广，早期胃癌占比已显著增加，调查中约35%为I-II期患者，5年生存率约为85%，然而IV期患者仍占约1/4，5年生存率仅为13%，中国胃癌患者整体5年生存率也仅为33%，为此仍需开展大量工作，如扩大筛查以实现在早期确诊更多胃癌。
中国约13%胃癌患者为HER2高表达，阳性率具有随分期进展而增加的特点，且老年人、男性及有肝转移的患者更多见HER2高表达。但目前我国临床实践中HER2高表达胃癌治疗现状并不理想，由我院牵头的EVIDENCE研究[6]分析了中国胃癌治疗模式和结局，研究显示，接受一线曲妥珠单抗治疗的HER2高表达晚期胃癌患者中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位OS近20个月，未接受曲妥珠单抗治疗患者PFS和OS较差；但2025年调查则显示，曲妥珠单抗未能在一线治疗中覆盖所有HER2高表达胃癌患者，全部胃癌患者中仅约5%在一线治疗、约6%在二线治疗中接受HER2靶向治疗，因此仍需充分教育肿瘤内科、外科等胃癌相关科室医生，宣讲HER2靶向治疗的重要性，同时鉴于我国胃癌疾病负担沉重，也应对社会公众展开教育，让公众了解胃癌筛查和正确治疗的意义，即相比确诊后立刻开始治疗，接受符合病情的治疗方案更为重要。
李进教授：仅5-6%的HER2高表达患者接受HER2单抗靶向治疗，这一比例为何如此之低？是否可能与经济条件欠佳的地区患者无法负担治疗费用有关？
张小田教授：可能在部分情况下，患者初诊时未被检出HER2高表达，直至手术后乃至后线治疗阶段才被检出，因此还需对开展内镜活检的消化内科医生进行教育，强调对小活检样本也应进行HER2表达检测。
李进教授：感谢两位教授对HER2高表达胃癌现状的见解以及对中日两国数据的分享，从中可见两国HER2检测的普及程度及诊断、治疗等差异明显，在中国接受活检和HER2表达检测的患者占比较小，因此未能对所有HER2高表达患者采取靶向治疗，未来仍需进一步努力，让更多HER2高表达胃癌患者从靶向治疗中获益。
Part 2
解读既往HER2靶向治疗与ADC临床价值
李进教授：HER2靶向治疗是HER2高表达胃癌的主要治疗手段之一，两位对患者全程管理中的靶向治疗有怎样的理解？重点推荐哪些靶向治疗方案？
张小田教授：HER2是驱动肿瘤生长的关键靶点，因此靶向HER2治疗的理念应向所有肿瘤相关科室医生，包括内科、外科乃至病理科和放射科医生普及，且应做到“精准治疗、检测先行”，《胃癌胃镜活检标本HER2检测中国专家共识（2023版）》指出，正确检测和评价胃癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对胃癌临床诊疗具有重要意义。对任何疑似患有胃癌的患者，首先应确认HER2表达状态，据此选择治疗方案。
对HER2高表达晚期胃癌，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》推荐PD-L1 CPS≥1患者，一线治疗为曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗，而PD-L1 CPS<1患者一线治疗为曲妥珠单抗联合化疗，上述推荐来自于KEYNOTE-811研究证据，但我认为在一线治疗时，即使患者PD-L1表达为阴性，也应考虑使用创新药物，例如双特异性抗体ZW25（泽尼达妥单抗）或新型免疫检查点抑制剂等，可推荐患者参与相关临床研究。
今年CSCO胃癌指南对HER2靶向治疗的重点更新，主要源于II期DESTINY-Gastric06研究[7]及T-DXd在三线治疗中的应用获批，作为一项中国注册桥接研究，DESTINY-Gastric06研究将T-DXd确立为我国的三线治疗新标准；此外，国产HER2 ADC维迪西妥单抗也获批用于HER2中表达，即HER2 IHC2+晚期胃癌患者三线治疗。在2025美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，又公布了DESTINY-Gastric04研究数据[8]，该研究评估了一线曲妥珠单抗治疗失败患者，二线使用T-DXd对比紫杉醇联合雷莫西尤单抗的疗效，结果显示T-DXd可显著延长患者OS，我认为研究结果和相应推荐将被写入2026年CSCO指南。
因此目前从一线、二线再到三线，所有HER2高表达晚期胃癌患者都已被靶向治疗覆盖，但我们希望更多HER2高表达患者能从靶向治疗中获益，即将治疗前移至局部晚期胃癌的围术期新辅助或辅助治疗。去年我所在团队发表了一项II期随机对照研究[9]数据，比较曲妥珠单抗+XELOX方案与曲妥珠单抗+阿替利珠单抗+XELOX方案在新辅助治疗阶段的疗效，两组病理学完全缓解（pCR）率为14%和38.1%，因此对初诊HER2高表达胃癌患者，也可考虑靶向+免疫+化疗新辅助方案。希望在未来，HER2靶向治疗新药能带来新的希望，覆盖所有HER2高表达患者，乃至HER2突变或其它类型HER2基因改变患者。
李进教授：新辅助治疗阶段采用靶向+免疫+化疗方案提升pCR率有重要意义，因为可手术患者如达到pCR，即跨入“治愈”范畴。日本的HER2高表达胃癌靶向治疗现状如何？
河野浩二教授：日本肿瘤科医生会严格遵循指南，按指南要求在治疗开始时即检测HER2表达状态，因此日本HER2高表达胃癌患者接受靶向治疗比例更高；同时，由于胃癌中HER2表达存在动态变化和空间/时间异质性，全程管理中的靶向治疗理应基于动态的HER2表达检测，但日本国家医保只覆盖单次HER2检测，未来或应修改相关规定。2025年ASCO大会上报告的一项研究[10]，评估了胃癌患者HER2表达状态变化及对生存的影响，研究显示，胃癌患者总体的HER2表达变化率约为42.7%，38.5%初诊HER2高表达患者在治疗后HER2失去高表达，7.6%患者从HER2表达0或1+增加到2+或3+，但表达增加患者中接受靶向治疗的不足1/4。因此应在全程管理中进行HER2表达动态监测，以提供及时合理的靶向治疗计划。
同时，《日本胃癌治疗指南2025版》于今年3月更新，对HER2靶向治疗的推荐仅略有调整，一线治疗推荐曲妥珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类药物，暂未推荐曲妥珠单抗联合免疫治疗，直至9月指南再度更新，推荐曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗，用于PD-L1 CPS≥1的HER2高表达胃癌患者；二线治疗中HER2靶向治疗未获推荐，推荐方案为紫杉醇联合雷莫西尤单抗，三线治疗则仅推荐T-DXd，四线治疗推荐考虑此前未使用的药物或方案。
日本对T-DXd的研发和应用相对较早，如评估T-DXd用于HER2高表达胃癌三线治疗的DESTINY-Gastric01研究表明，在日本和韩国的曲妥珠单抗经治患者中，T-DXd疗效显著优于化疗，中位PFS为5.6个月对3.5个月（HR 0.47，95%CI，0.31-0.71），中位OS也显著更优，为12.5个月对8.4个月（HR 0.59，95%CI，0.39-0.88，P=0.01），使T-DXd三线治疗适应证获批并被纳入指南。
此后欧美学者探索了T-DXd在二线治疗应用的可行性，II期DESTINY-Gastric02研究结果显示，对曲妥珠单抗治疗后进展的西方HER2高表达晚期胃癌患者，T-DXd二线治疗的中位PFS为5.6个月，中位OS为12.1个月。基于该研究结果，2023年ASCO指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃癌在线指南都进行更新，将T-DXd确立为HER2高表达晚期胃癌的标准二线治疗方案并沿用至今。
在此基础上，我们探索了T-DXd在亚洲人群中的二线应用可行性：2025年ASCO大会上报告的DESTINY-Gastric04研究，针对曲妥珠单抗治疗后进展的HER2高表达胃癌或食管胃交界部腺癌，患者按1:1随机化分组使用T-DXd与当前二线标准疗法，即紫杉醇联合雷莫西尤单抗。研究结果显示，T-DXd单药治疗较标准二线治疗可显著延长中位OS，两组中位OS为14.7个月对11.4个月（HR 0.70，95%CI，0.55-0.90，P=0.0044），且亚组分析显示，所有亚组都从T-DXd治疗中获益；研究中确认的客观缓解率（ORR）为44.3%对29.1%（P=0.0006），且安全性与既往表现一致。基于研究结果，日本预计将很快批准T-DXd的胃癌二线治疗适应证，研究结果也有望推动日本及亚洲地区的临床实践与欧美接轨。
李进教授：T-DXd在二线治疗中ORR较既往标准疗法高出约15%，提示其抗肿瘤活性更强。那么在HER2高表达患者的全程管理中，如果患者已对曲妥珠单抗耐药，您是否会再次进行活检，确定患者仍为HER2高表达？
河野浩二教授：这是理论上的理想情况，但实践中日本医生只根据初诊检测结果判断，如患者为HER2高表达，即在全程管理中进行靶向治疗；如HER2表达阴性，则按照HER2阴性胃癌的指南相关推荐进行治疗和随访，这一问题同样需要解决，即应在每一轮系统性治疗前再次检测HER2表达。
李进教授：治疗过程中HER2表达转阴，可能为曲妥珠单抗杀灭大多数表达HER2的癌细胞所致，此类患者从HER2 ADC治疗中获得的额外获益显然有限。因此在中国推荐患者进行再次活检，确认HER2高表达状态。目前，T-DXd在中国仍仅可用于三线治疗，与日本HER2高表达胃癌靶向治疗现状相同，但T-DXd在欧美已获批二线治疗适应证。此前我们一直在跟随欧美，但未来应发起由中国、日本和韩国牵头的临床研究，让欧美来跟随亚洲治疗变革。
为紧跟快速发展的创新药物和临床研究进展，我国CSCO指南每年也会进行更新，目前对HER2高表达晚期胃癌的治疗推荐基本与国际一致；而明年基于DESTINY-Gastric04研究结果，HER2 IHC检测3+及IHC 2+/FISH阳性患者均有望在二线治疗中被推荐使用HER2 ADC，且DESTINY-Gastric04研究入组患者约20%来自中国大陆，因此研究结果对中国临床实践具有重要参考价值，期待T-DXd二线治疗适应证能够尽快获批，惠及广大患者。
Part 3
展望ADC在HER2阳性胃癌中的未来发展
李进教授：在一系列强有力证据的支持下，以T-DXd为代表的HER2 ADCs取得了突破性进展，重塑了HER2高表达胃癌的治疗格局，为患者提供了更多选择，近期还有临床研究尝试在一线治疗中联合使用HER2 ADC与PD-1/L1抑制剂。HER2 ADC将如何影响胃癌的临床诊断和治疗格局？两位对T-DXd在胃癌中的未来临床应用有何期待？
河野浩二教授：T-DXd是首个由日本研发、应用于HER2高表达胃癌的ADC药物，它开启了胃癌治疗ADC时代，不仅提供了治疗新策略，还为后续药物开发带来了新思路。例如在DESTINY-Gastric01到DESTINY-Gastric04研究中，T-DXd在胃癌中的探索主要为单药治疗，但未来可能会有更多联合用药方案，如与PD-1/L1抑制剂联合或大分子单抗、小分子多靶点药物联合，获得更高的ORR或更好的OS；此外，在三线和二线治疗中应用T-DXd时，也应寻找可靠生物标志物以预测患者预后、选择治疗优势人群，未来仍需对此继续探索。
张小田教授：在CSCO、JSCO和FACO的领导下，我作为肿瘤科年轻医生也获得了合作开展临床研究的机会，而针对HER2高表达胃癌，我认为T-DXd和其它在研ADC的出现，首先将为改变胃癌诊断提供机遇，即如河野浩二教授所说，应在治疗前、治疗中和治疗后实时检测患者HER2表达状态，并了解治疗后患者HER2表达变化倾向；同时，现有ADC药物的临床研究已覆盖HER2高表达晚期胃癌一线到三线的所有治疗阶段，与T-DXd最早获批治疗的乳腺癌类似，而T-DXd近期已取得乳腺癌新辅助和辅助治疗临床研究阳性结果，因此胃癌HER2靶向治疗也可从中学习、尝试治疗前移，如T-DXd即正在探索晚期一线治疗。希望随着ADC、单抗、双抗等HER2靶向新药快速发展与免疫治疗进步，治疗策略优化可获得新的空间，为此更高效地设计临床研究也将颇具挑战，应采用基于AI驱动的研究设计、多模态模型等全新方法，让靶向治疗惠及更多患者，对此我充满信心。
李进教授：感谢《肿瘤瞭望》提供此次讨论亚洲国家HER2高表达胃癌诊治的机会，也感谢两位专家对HER2高表达胃癌流行病学特点、疾病特征，以及日本诊治经验和中国临床诊疗现状的分享。基于T-DXd在HER2高表达晚期胃癌中的良好疗效，希望它能尽早推进到一线治疗，并尝试与其它靶向治疗或免疫治疗联合使用，进一步优化胃癌精准治疗，为特定患者设计个体化治疗策略，并在未来用疗效更强的HER2靶向治疗方案惠及患者。
参考文献：
[1]Matsusaka S，Nashimoto A，Nishikawa K，et al.Clinicopathological factors associated with HER2 status in gastric cancer:results from a prospective multicenter observational cohort study in a Japanese population(JFMC44-1101).Gastric Cancer.2016;19(3):839-851.doi:10.1007/s10120-015-0518-8
[2]Oono Y，Kuwata T，Takashima K，et al.Clinicopathological features and endoscopic findings of HER2-positive gastric cancer.Surg Endosc.2018;32(9):3964-3971.doi:10.1007/s00464-018-6138-8
[3]Komatsu Y，Hironaka S，Tanizawa Y，Cai Z，Piao Y，Boku N.Treatment Pattern for Advanced Gastric Cancer in Japan and Factors Associated with Sequential Treatment:A Retrospective Administrative Claims Database Study.Adv Ther.2022;39(1):296-313.doi:10.1007/s12325-021-01931-3
[4]Sakai D，Omori T，Fumita S，et al.Real-world effectiveness of third-or later-line treatment in Japanese patients with HER2-positive，unresectable，recurrent or metastatic gastric cancer:a retrospective observational study.Int J Clin Oncol.2022;27(7):1154-1163.doi:10.1007/s10147-022-02162-4
[5]Chen Y，Jia K，Xie Y，et al.The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China:a comprehensive nationwide cohort analysis.J Hematol Oncol.2025;18(1):42.Published 2025 Apr 15.doi:10.1186/s13045-025-01698-y
[6]Qin S，Ji J，Xu RH，et al.Treatment Patterns and Outcomes in Chinese Patients with Gastric Cancer by HER2 Status:A Noninterventional Registry Study(EVIDENCE).Oncologist.2021;26(9):e1567-e1580.doi:10.1002/onco.13826
[7]Peng Z，Chen P，Lu J，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(DESTINY-Gastric06):results from a single-arm，multicenter，phase 2 trial.EClinicalMedicine.2025;87:103404.Published 2025 Aug 11.doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
[8]Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M，et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025;393(4):336-348.doi:10.1056/NEJMoa2503119
[9]Peng Z，Zhang X，Liang H，et al.Atezolizumab and Trastuzumab Plus Chemotherapy for ERBB2-Positive Locally Advanced Resectable Gastric Cancer:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2025;11(6):619-624.doi:10.1001/jamaoncol.2025.0522
[10]Lai M，Zhao L，Li G，et al.HER2 expression dynamics and prognostic significance in the treatment of gastric cancer.J Clin Oncol.2025;43(16_suppl):4025.doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4025
李进教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属上海东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO副监事长
CSCO基金会理事长
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会资深主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会大肠癌专委会候任主任委员
Cancer Science副主编
张小田教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长
主任医师、教授、博士生导师
科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究
首届国家杰出医师
北京市“登峰”人才培养计划团队负责人
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI
中国临床肿瘤学会理事、胃癌专家委员会副主任委员等
中国抗癌协会理事、肿瘤信息化管理专业委员会主任委员等
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员
致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在JAMA、Nature、Lancet、JCO等主刊/子刊发表文章33篇，总影响因子447分，单篇最高引用371次；撰写指南27项，24项研究改写33项国内外指南。
河野浩二(Koji Kono)教授
福岛县立医科大学
日本临床肿瘤学会（JSCO）副理事长