编者按

 

　　免疫治疗的发现导致近年来多种癌症的治疗方法发生了重大变革，是肿瘤领域炙手可热的研究领域。正在美国旧金山举办的2017 ASCO-GI（美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会）作为胃肠道肿瘤领域最高水平的世界级学术盛会，自然少不了免疫治疗的身影。本文将本次大会上关于消化道肿瘤免疫治疗的研究进展进行了汇总，与读者共飨！

 

　　免疫治疗的发现导致近年来多种癌症的治疗方法发生了重大转变，胃肠道（GI）肿瘤当然也不例外。许多早期研究已经证明，一些GI肿瘤适用于免疫治疗，但是其它一些研究结果却令人失望，某些GI肿瘤被认为免疫原性很差。本文试图寻找潜在的治疗联合以改善胃肠道肿瘤对免疫治疗的反应。

 

　　化疗

 

　　化疗仍然是大多数胃肠道肿瘤治疗的基石，很多原因表明化疗可能是免疫治疗的良好合作伙伴。最近有研究证明，在更具免疫原性的肺癌中，这种组合取得了成功。2016 ESMO 大会上报告了KEYNOTE-021的结果，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者给予pembrolizumab联合化疗（卡铂和培美曲塞）几乎使总反应率（ORR）增加了一倍（29％ vs 55％，p = 0.0016）。无进展生存期（PFS）也得到改善（中位PFS 13.0个月vs. 8.9个月），虽然Pembrolizumab组的毒性较高，但并没有增加治疗中止或治疗相关死亡。

 

　　化疗具有各种潜在的免疫原性效应，一些化疗药物，包括蒽环霉素和奥沙利铂通过诱导免疫原性细胞死亡来引发免疫应答，导致抗原呈递细胞（APC）的募集和激活，通过APC刺激抗原的摄取和呈递并随后激活效应T细胞，其他药物如吉西他滨，也被认为能够积极调控树突状细胞，改善其抗原呈递。

 

　　以这一临床前研究为基础，一项I期研究显示，CP-870，893——一种CD40 APC-激活抗体与吉西他滨联合用于胰腺导管腺癌具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。在胃癌领域，比较pembrolizumab作为单一治疗与化疗联合（顺铂和5-氟尿嘧啶）的III期研究KEYNOTE-062正在招募中（NCT02494583）。另一项pembrolizumab联合化疗用于胃癌围手术期治疗的II期研究也在进行当中（NCT02918162）。

 

　　然而，化疗和免疫治疗的联合还需谨慎对待。诱导化疗可能触发肿瘤特异性抗原的释放，引发免疫系统，铂类显示下调PD-L2表达，可能增强树突状细胞的作用和减少肿瘤细胞的免疫抑制。然而，PD-L1表达也可能受化疗的影响，紫杉醇、依托泊苷和5-氟尿嘧啶诱导PD-L1表达，导致PD-L1特异性T细胞的凋亡和免疫耐受。

 

　　放疗和局部治疗

 

　　近年来有研究表明放射治疗可作为免疫治疗的潜在合作伙伴，通过将受辐照的病灶转化为“原位疫苗”来产生对转移部位的免疫反应。许多小型研究已经在NSCLC和黑素瘤中证实了该远隔效应。目前正在招募许多GI 研究，例如在转移性结直肠癌患者中应用pembrolizumab联合放疗或消融的II期研究（NCT02437071）和晚期胃食管癌患者中pembrolizumab与姑息放疗联合的II期研究（NCT02830594）。

 

　　该联合在转移性或原发性肝癌中的应用也在研究中。Tremelimumab，一种抗CTLA-4抗体，在肝细胞癌（HCC）和胆道癌中被证明与经导管动脉化疗栓塞和射频消融相结合有潜在的临床活性。Nivolumab与（YC-90）玻璃微球联合的剂量研究正在招募中（NCT02837029）。嵌合抗原受体（CAR）技术也可以以相似的方式应用。CAR-T细胞衍生自患者本身，通过分离和工程化以识别位于肿瘤细胞上特异性受体。在癌胚抗原表达的肝转移患者中，CAR-T肝动脉输注后使用选择性Y-90微球内部放疗的I期研究正在进行当中（NCT02416466）。然而，使用CAR-T细胞也存在显著的毒性风险，特别是细胞因子释放综合征，在未来的试验设计中应当谨慎。

 

　　靶向肿瘤微环境

 

　　与其他肿瘤一样，肿瘤微环境在胃肠癌中起关键作用。除了肿瘤细胞外，肿瘤微环境由许多免疫细胞、肿瘤血管和淋巴管以及纤维细胞、脂肪细胞和周细胞组成。特别是在晚期胰腺癌中，肿瘤微环境被认为在肿瘤生长、转移和治疗耐药中起关键作用。

 

　　与其他免疫检查点抑制剂联合

 

　　双重检查点抑制先前已被证明是黑色素瘤的有效治疗方法，晚期胃癌的I / II期研究也已经报告令人鼓舞的结果。在CheckMate-032研究中，晚期胃食管癌患者给予单独抗PD-1单克隆抗体nivolumab或与两种不同剂量水平的抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab联合治疗。毒性与已知数据一致，报道的疾病控制率为43％（nivolumab 1mg / kg，ipilimumab 3mg / kg），41％（nivolumab 3mg / kg，ipilimumab 1mg / kg）和32％（nivolumab 3mg / kg），1年总生存率为34％（nivolumab 1 mg / kg，ipilimumab 3 mg / kg）和36％（单用nivolumab）。无论肿瘤PD-L1的表达如何，患者都对治疗有反应，但PD-L1表达的程度似乎与所有队列的ORR相关。例如，在单用nivolumab队列中，PD-L1表达小于1％的患者ORR为12％，PD-L1表达大于1％的患者ORR为27％，而PD-L1表达大于5％的患者ORR为33％。

 

　　胃食管癌（NCT02872116）的一线治疗研究正在开展，晚期肝癌的研究也在招募（NCT01658878）。nivolumab和ipilimumab的联合也在晚期CRC（NCT02060188）中进行研究，其中期结果表明在具有高度微卫星不稳定性的CRC患者中具有活性，尽管全部结果还需等待。在晚期胰腺癌中，该联合或nivolumab与大剂量放疗的联合研究也在进行中（NCT02866383）。

 

　　与靶向基质药物联合

 

　　聚乙二醇化的重组人透明质酸酶（PEGPH20）能够消耗间质透明质酸（HA），一种在晚期胰腺癌特征性致密基质中发现的聚合物。间质HA增加会升高流体压力，导致血管塌陷和灌注受损。 PEGPH20联合吉西他滨的Ib和II期研究已经证实了其抗肿瘤活性（PFS 9.2个月VS 6.0个月; HR 0.46，95％CI [0.15，1.40]; ORR = 50.0％VS 33.3％），特别是在高表达HA的肿瘤中，相关的III期试验正在进行当中（NCT02715804）。临床前体外内研究已经发现，肿瘤微环境中高水平的HA可形成阻碍单克隆抗体和天然杀伤（NK）细胞接近的屏障，而PEGPH20治疗与单克隆抗体组合可增强其抗肿瘤活性。在HA-高PDAC小鼠模型中发现PEGPH20可增强抗PD-L1和抗PD-1药物肿瘤生长抑制。PEGPH20联合pembrolizumab的Ib阶段研究正在NSCLC和胃癌中进行（NCT02563548）。

 

　　大多数肿瘤中都发现了大量的肿瘤相关巨噬细胞，这些巨噬细胞最初被认为是抗肿瘤反应的一部分，但是现在已知大部分巨噬细胞可促进肿瘤的发生、进展和转移。肿瘤微环境似乎将巨噬细胞从免疫活性状态转化为免疫抑制表型。肿瘤相关巨噬细胞的存活是通过集落刺激因子1及其受体（CSF1R）介导的。小鼠胰腺癌模型证明，使用GW2580和PLX3397抑制CSF1R信号转导可以功能性重组巨噬细胞的反应，以增强抗原呈递和抗肿瘤T细胞应答。阻断CSF1R也上调了一些检查点分子，包括PD-L1和CTLA-4。在体内研究中，PD-1和CTLA-4拮抗剂单用疗效有限，但是当与CSF1R阻断联合时可有效地引发肿瘤消退，即使是已经形成了比较大的肿瘤病灶中。抗CSF1R疗法与检查点抑制剂联合目前在多种肿瘤类型中还处于早期研究阶段，包括GI肿瘤（NCT02526017，NCT02452424和NCT02323191）。

 

　　除了调节肿瘤微环境外，也有研究提出调节肠道微生物组可影响癌症治疗的疗效，包括化疗和免疫治疗。黑色素瘤小鼠模型的早期研究报道，单独口服双歧杆菌与阻断PD-L1一样有效地控制肿瘤生长，而双歧杆菌与检查点阻断联合几乎消除了肿瘤生长。另一研究发现经抗生素治疗的小鼠中的肿瘤对CTLA-4阻断没有反应，如果引入特异性细菌菌种，能重新引发肿瘤应答。考虑到许多癌症患者在免疫治疗之前都接受化疗，这对肠道菌群具有相当大的影响，因此如何将这些发现转化为人体研究成果将是一大有趣的研究方向。

 

　　与靶向血管生成的药物联合

 

　　抗血管生成早已是GI肿瘤中具有吸引力的靶标，许多抗血管生成药物已经进入了标准治疗方案。 Ramucirumab和pembrolizumab在胃癌中都证实了抗肿瘤活性和可控的安全性。在鼠CRC模型中观察到同时阻断VEGFR-2和PD-L1的协同抗肿瘤效应，其可增加CD8阳性和CD4阳性T细胞浸润到肿瘤组织中。Ramucirumab联合pembrolizumab的I期JVDF研究目前正在胃癌、胆道癌、尿道上皮癌和肺癌人群中进行招募（NCT02443324）。

 

　　其它抗血管生成组合，例如贝伐单抗与atezolizumab和cobimetinib联合在GI和其它癌症中的Ib期研究（NCT02876224）和贝伐单抗联合NK免疫治疗用于复发性实体瘤的I / II期研究（NCT02857920）都在进行当中 。

 

　　与靶向药物联合

 

　　靶向药物已经成为许多GI肿瘤的标准治疗，通过免疫治疗提高这些药物的功效听上去比较有吸引力。CD137是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，由活化的T细胞表达，是一个潜在的治疗靶点，因为其以多种方式增强抗肿瘤反应，包括增强NK细胞增殖和增加T细胞募集。西妥昔单抗发挥活性取决于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。给予西妥昔单抗后通过CD137激动剂靶向活化NK细胞已显示增强ADCC，并导致CRC和头颈癌小鼠异种移植模型中生存的延长。一种抗CD137激动剂Urelumab，目前正在晚期CRC和头颈癌患者中进行联合西妥昔单抗的Ib期研究（NCT02110082）。

 

　　最近的小鼠研究已经证明，MEK抑制与PD-L1阻断联合可导致协同和持久的肿瘤消退，主要归因于肿瘤内CD8阳性T细胞的MEK抑制依赖性增加。结肠直肠癌中cobimetinib和atezolizumab的Ib期研究进一步支持这种联合，表明微卫星稳定的CRC可以对与MEK抑制联合PD-L1阻断起反应，且毒性反应可耐受。因为微卫星稳定的CRC被认为是免疫不敏感的癌症，因此这些结果特别令人兴奋，且该联合也可以应用于其它GI肿瘤。

 

　　疫苗

 

　　治疗性疫苗旨在通过产生体液和细胞肿瘤特异性免疫应答来激活针对肿瘤细胞的免疫系统。在GI癌症中，迄今为止研究最多的疫苗之一是GVAX，一种GM-CSF分泌性全细胞胰腺肿瘤疫苗。

 

　　最近已经证明GVAX用于晚期胰腺癌新辅助治疗可诱导肿瘤微环境中T细胞浸润和第三淋巴样聚集物的形成，将非免疫原性癌转化为免疫原性癌。在这项研究中，GVAX在手术切除术前2周单用或与低剂量环磷酰胺联合用于耗竭调节性T细胞。该疫苗还导致免疫抑制途径的上调，包括PD-1 / PD-L1途径，表明疫苗的使用可能能够引导患者进行检查点阻断治疗。

 

　　GVAX已经与ipilimumab联合进行了I期研究，30名中晚期胰腺癌患者随机分为ipilimumab单用或ipilimumab联合GVAX。GVAX组中的3名患者疾病稳定期明显延长，7名患者具有CA19-9减少，而在单独ipilimumab组中均无降低。一年总体生存率也有利于GVAX组（7％vs. 27％），作者得出结论认为进一步研究是有效的。GVAX联合检查点抑制剂正在多种GI癌症中进行研究，包括GVAX联合pembrolizumab、环磷酰胺和放疗用于局部晚期胰腺癌（NCT02648282），新辅助或辅助GVAX联合Nivolumab用于可切除PDAC（NCT02451982）以及转移性CRC（NCT01966289）中GVAX联合地西他滨（SG1-110）。

 

　　小结

 

　　GI肿瘤可能比一些其他恶性肿瘤（特别是黑素瘤、肾细胞癌和NSCLC）更难以对免疫治疗起效，因为其低突变负荷和浸润性T细胞的相对缺乏。然而，正如上文所示，随着对肿瘤特异性微环境和免疫系统的认识加深，我们可以通过不同的联合疗法来增加免疫疗法的疗效，最近对各种GI肿瘤亚型的了解也有助于指导治疗某些特殊患者群体。

 

　　在这些未来的联合治疗研究中，我们必须仔细考虑如何使这些治疗最大地发挥疗效、最小化及治疗自身免疫毒性、克服耐药性，并开发强大的预测生物标志物。虽然仍然有大量的工作要做，我们仍然有希望调控胃肠道肿瘤的微环境，使免疫治疗获得成功。