编者按：一年一度的全球乳腺专科学术盛会——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）精彩不断，持续引领乳腺癌诊疗领域的进展和变革。大会首日的共同会议主题从过去的内分泌进展到荟萃分析再到近年的肿瘤微环境的关注，逐步从发病机制上奠定乳腺癌靶向治疗、免疫治疗的地位。三阴性乳腺癌免疫治疗、HR阳性乳腺癌的靶向治疗也再次取得突破性进展，也许在会后不久，乳腺癌领域将会迎来更多新药、新适应症的获批，给患者带来更多获益。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授主持，山东省肿瘤医院王永胜教授与中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授在会议现场带来最值得关注的热点进展。
三阴性乳腺癌新辅助治疗，免疫升阶梯带来治愈希望
王永胜教授：三阴性乳腺癌愈后差，新辅助治疗未达到pCR 的患者预后更差；但新辅助化疗达到pCR以及未达到pCR患者后续强化辅助治疗可显著改善预后。。目前蒽环联合紫杉pCR 比例能达到40%，在此基础上再联合铂类可达到50- 55%。免疫治疗可能对临床早期三阴性乳腺癌更为有效，因其较复发转移病灶有更高的TIL计数、PD-L1表达及免疫基因谱表达。通过进一步的联合化疗或免疫治疗升阶梯能否提高pCR的比例，使更多的三阴性乳腺癌患者能够走向治愈之路十分值得关注。本次会议公布的KEYNOTE-522研究和NeoTRIP研究取得了截然相反的结果，几位专家进行了深入点评。
KEYNOTE-522研究入组了1174例三阴性乳腺癌患者，使用紫杉蒽环加用帕博利珠单抗对比加用安慰剂8个周期新辅助序贯一年的辅助治疗，新辅助治疗阶段能显著提升pCR的比例。研究结果显示总体人群pCR比例帕博利珠单抗组vs 对照组是64.8%vs51.2%，绝对差值是13.6%。亚组分析显示，肿瘤负荷越大，疾病分期越晚，帕博利珠单抗组对pCR的绝对值提升越高，ⅡA期11%，ⅡB期7.8%，ⅢA期24.6%，ⅢB期25.6%；淋巴结阳性亚组帕博利珠单抗组改善更显著、绝对值提高20.6%，而淋巴结阴性绝对值提高6.3%。PD-L1亚组分析中，PD-L1阴性患者绝对值提高18.3%，PD-L1阳性不同表达患者提高14.2~18.5%；无论PD-L1是否阳性，患者均能从免疫抑制剂中获益，PD-L1阳性患者pCR相对获益提高21%，而PD-L1阴性患者加用帕博利珠单抗的相对获益则提高50%。因此，PD-L1是三阴性乳腺癌新辅助化疗更易达到pCR 的预测指标，但并不是作为是否联合免疫检查点抑制剂的指标。
另外本研究进一步探索了新辅助治疗的替代终点肿瘤残余负荷（Residual Cancer Burden，RCB）与帕博利珠单抗新辅助治疗的相关性。RCB分为0、1、2、3级，帕博利珠单抗组RCB 0-1 的比例为74.1%，单纯化疗组是63.6%。目前中位随访时间较短，仅15.5个月，无事件生存帕博利珠单抗组vs化疗组为91.3vs85.3%，虽无显著性差异，但有优势的趋势，复发转移风险降低了37%。从该阳性结果可知，KEYNOTE522研究通过对新辅助升阶梯治疗，显著提升pCR及 RCB 0-1，使三阴性乳腺癌的走向治愈充满希望。
NeoTRIP研究却泼下一瓢凉水，该研究为PD-L1单抗在三阴性乳腺癌新辅助治疗的研究，共入组280例患者，阿替利珠单抗组pCR率为43.5%，单纯化疗组为40.8%，绝对值提升了2.7%，无统计学差异。亚组分析显示在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗组vs化疗组的pCR比例为51.9% vs48.0%，也无显著性差异；PD-L1阴性人群两组pCR 均为32%，故该研究结果为阴性。
SABCS现场点评专家Kevin Kalinsky指出此两项研究应从入组患者临床病理特征、PD-1/PD-L1抑制剂不同、化疗选择不同来考虑。胡夕春教授指出，虽然上述两个研究分别使用了PD-1单抗和PD-L1单抗，但并不意味PD-L1单抗比PD-1 单抗药更差。在NeoTRIP研究设计时，PI认为无法在新辅助治疗阶段确定EC方案和PD-L1联用的安全性，故新辅助治疗只选择了紫杉，EC放到了术后去做，可能造成了pCR 比例相对较低。另外可能由于NeoTRIP研究的治疗时间更短，导致了这两个临床研究结果截然相反。王永胜教授认为KEYNOTE522研究中患者总体pCR比例较高，短期的EFS也有大幅提升，不良反应可控，规模也比NeoTRIP更大，更具代表性。总体而言，PD-1/PD-L1单抗联合化疗的新辅助治疗获益超过了风险，随着随访时间的延长，化疗联合免疫治疗的升阶梯治疗有可能会成为下一步三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准模式，将成为通往治愈的升阶梯之路。
晚期HR阳性乳腺癌新标准，CDK4/6抑制剂和化疗的精准选择
袁芃教授：对于晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为标准治疗方案，然而CDK4/6抑制剂和化疗的对比更令人关注。此次SABCS会议公布了两个相关研究，一是CORALLEEN研究，即对PAM50检测的Luminal B型HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，使用来曲唑联合瑞博西尼对比AC-T方案在新辅助治疗的Ⅱ期临床研究。此类患者十年复发风险超过10%，愈后相对较差。该研究共入组106例患者，治疗6个月，主要研究终点是PAM50低复发风险（Risk of Relapse，ROR）的比例，即ROR的低评分比例，该评分与基因表达、肿瘤大小、淋巴结状态有关，类似于病理pCR。研究结果显示，CDK4/6抑制剂组相对化疗组ROR比例分别为48%和47.1%，疗效相似。安全性显示CDK4/6抑制剂表现更优，SAE的发生比率分别为54.9%和69.2%，且因不良反应而停药的比率也明显低于单纯化疗组。该研究提示，“免除化疗”的新辅助治疗也许会提供新思路。
另一项PEARL研究对HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者进行一线治疗，入组患者601例，均为内分泌治疗辅助治疗12个月内进展或晚期内分泌治疗1个月进展的内分泌治疗原发耐药患者，采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与卡培他滨进行对比。研究设置两个主要终点，一是探索内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是否会优于化疗，二是探索对ESR1野生型患者内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是否会优于化疗。遗憾的是该研究的两个主要研究终点均为阴性结果：内分泌治疗联合哌柏西利vs卡培他滨中位PFS为7.5个月vs 10个月；ESR1野生型患者内分泌治疗联合哌柏西利vs卡培他滨中位PFS为8.0个月vs 10.6个月。均为达到优效结果。
然而既往报告的Young-PEARL研究入组绝经前患者，却得到了阳性结果。探究PEARL研究为阴性结果的原因，可能是多方面的。既有年龄因素，也可能有Young-PEARL的亚洲人群原因，此外入组人群的情况也有所不同，PEARL研究入组的内分泌原发耐药患者人群并不利于CDK4/6抑制剂的结果。袁芃教授指出该研究提示我们在临床实践中，对晚期HR阳乳腺癌患者的治疗中，面对内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂还是化疗的选择时，需要关注患者以往对内分泌治疗是否敏感，若为内分泌原发耐药，则化疗可能更具优势。
纵览SABCS，临床-基础研究的亮点及未来可期的新药
胡夕春教授：既往SABCS会议首日的前几个报告都集中在内分泌治疗的临床试验结果，后来逐渐变到以内分泌治疗或化疗为主的EBCTCG 的荟萃分析。今年则有所不同，Plenary Lecture深入疾病机制，主要集中在两个方面，一是关于放疗和免疫治疗的关系，寡转移患者因自身免疫功能较好，在放疗一个病灶时，对其他病灶也会显现效果。二是对肿瘤微环境的肿瘤相关成纤维膜细胞（Caner-associated fibroblasts，CAFs）的研究，提示肿瘤细胞周围的微环境对治疗产生了重要影响。乳腺癌诊疗中CAFs往往和其异质性相关，常用纤维母细胞激活蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）作为CAFs的标志物。FAP阳性的CAFs细胞在整个肿瘤的浸润转移中起到非常重要的作用，可能也和免疫治疗的疗效相关。所以治疗乳腺癌时不仅要看癌细胞状态，也要看癌细胞周围的微环境表现。
本次SABCS之后可能会有3个药物获得美国FDA的批准，其中两个为抗HER2治疗药物，一个是三阴性乳腺癌的治疗药物。第一个是抗HER2药物小分子TKI图卡替尼，HER2CLIMB研究显示图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨 vs 安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于HER2阳性转移性乳腺癌一年PFS率分别为33%vs12%，中位PFS为7.8个月vs5.6个月，疗效显著，极有可能取得适应症的批准。
第二个药物是新型ADC药物DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan），由伊立替康衍生物德鲁替康偶联曲妥珠单抗形成。DESTINY-Breast 01研究显示对于中位6线以上几乎无药可用的HER-2阳性乳腺癌患者，中位PFS达到了16个月，取得了巨大的进展。
第三个药物是帕博利珠单抗，其在三阴性乳腺癌新辅助治疗当中取得的成功可能促使该适应症的获批。然而另一项NeoTRIP研究得到的阴性结果引发了许多探讨，首先是对于新辅助治疗以后non-pCR的患者往往会采用6-8个周期的卡培他滨进行辅助治疗，KEYNOTE522研究未采用卡培他滨可能会影响患者获益，对此，KEYNOTE522的PI指出临床试验设计之初，卡培他滨的治疗标准尚未得到认可，其次蒽环紫杉以及铂类的化疗强度很大，non-pCR的患者是否仍然从卡培他滨中获益也未可知；虽然卡培他滨与铂类无交叉耐药，可能存在潜在的价值，但仍需要帕博利珠单抗新辅助治疗的适应症获批以后开展进一步探索。综合看来，早期三阴乳腺癌可能比晚期患者更容易从免疫治疗中获益，相比复发转移的病灶，早期的病灶有三高，第一是高比例TIL浸润淋巴细胞，第二是高的PD-L1表达，第三个是高的免疫相关基因谱的表达。因此早期的三阴性乳腺癌中免疫治疗会发挥越来越大的作用。
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