在2021年ESMO大会的迷你口头报告（Mini oral）中，几项晚期肾癌治疗的研究提供了全新视角：BONSAI研究是首个单靶一线治疗转移性集合管肾细胞癌的2期试验；HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼使免疫失败患者的获得长达16.8个月的PFS；GETUG-AFU 26 NIVOREN研究提示抗生素滥用或可使免疫治疗减效、增毒。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在“ESMO五分钟”专栏中分享上述研究结果。
编者按：在2021年ESMO大会的迷你口头报告（Mini oral）中，几项晚期肾癌治疗的研究提供了全新视角：BONSAI研究是首个单靶一线治疗转移性集合管肾细胞癌的2期试验；HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼使免疫失败患者的获得长达16.8个月的PFS；GETUG-AFU 26 NIVOREN研究提示抗生素滥用或可使免疫治疗减效、增毒。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在“ESMO五分钟”专栏中分享上述研究结果。
一线卡博替尼治疗转移性集合管肾细胞癌的2期前瞻性试验：BONSAI试验（Meeturo 2）
654MO - A phase 2 prospective trial of frontline Cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: the BONSAI trial(Meeturo 2)
背景：转移性集合管癌（mCDC）生物学特征较差，在前瞻性随机试验中代表性不足。
方法：这项前瞻性、单中心、II期试验评价了卡博替尼（cabo)）60mg对未经治疗的转移性集合管肾细胞癌患者（PTS）的治疗效果。主要终点是根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。探索目标包括：通过靶向DNA测序鉴定体细胞突变；通过RNA测序确定分子亚型、分子标签和转录融合基因。有强制的中心病理学回顾。这项研究基于Simon的两阶段最优设计。
图1.BONSAI研究设计
结果：2018年1月至2020年11月，共入组25例患者，其中23例开始治疗。中位年龄66岁，男性19例。最常见的转移部位是淋巴结和骨（15例和13例），其次是肺和肝（10例和4例）。中位随访时间为8个月。ORR为35%（CR 1例，PR 7例）。中位PFS为6个月。
图2. 基线特征、肿瘤缓解、无进展生存K-M曲线
所有患者均报告至少一项1-2级不良事件（AE）：最常见的不良事件为乏力（43%）、甲状腺功能减退（28%）、口腔炎（28%）、食欲不振（26%）、手足综合征（13%）、高血压（17%）和腹泻（13%）。5例患者报告了3级不良事件（2例血栓栓塞事件，2例动脉高压，1例乏力），无4-5级不良事件。17%的患者需要减少剂量。
21例（91%）患者DNA测序成功。所有肿瘤均为微卫星稳定。未观察到肿瘤突变负荷与对卡博替尼治疗反应之间的关联。受影响最大的途径是染色质修饰酶（46%）和适应性免疫系统（23%）。治疗有反应患者（PFS>6个月）表现为高突变频率影响去泛素化、细胞间通讯和TGF-b信号转导。无反应患者常发生染色质重塑、转录调控和WNT途径的突变。
图3. 疗效反应和观察到的突变
结论：该研究达到了主要终点，表明卡博替尼在转移性集合管癌患者中具有良好的疗效和耐受性。根据突变图谱和基因特征得出的成熟结果即将公布。
专家点评
肾集合管癌（CDC）相对少见的肾癌类型，一旦发生转移，预后较差，后续治疗尚无标准。因其分子生物学特征似乎更倾向于尿路上皮癌，所以目前的主要推荐治疗仍以GC为主（基于GETUG研究），该方案的ORR为26%，mPFS和mOS分别为7.1个月和10.5个月。
近年来，肾癌靶向治疗的研究取得快速发展，也有舒尼替尼、索拉非尼等成功用于治疗晚期CDC的零星病例或个案。北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展了全球第二项针对晚期集合管癌治疗的临床研究（n=26），采用了抗血管靶向药物索拉非尼GC方案联合，最终ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月，打破了转移性CDC总生存不能超过1年的“魔咒”。其后欧洲也在尝试GC方案联合贝伐珠单抗治疗晚期肾集合管癌。
卡博替尼是一种多靶点TKI，在多瘤种中表现抗肿瘤活性。这项2期研究显示，卡博替尼（60mg Qd）用于晚期CDC一线治疗可获得35%的ORR，相较于GC方案有所提高，但6个月的mPFS并未较化疗方案更出彩。不良反应和以往相似。
这是第一个报道的单药靶向一线治疗的前瞻性2期研究。整体来看，6个月的PFS似乎并不是很满意。如果回到我们中心开展的化疗与抗血管联合临床研究的设计理念，或许“靶向+化疗”对mCDC而言更好。因此，在GC基础上联合卡博替尼，乃至免疫+靶向等其他联合治疗能否带来更长久的生存获益，值得进一步探讨。
口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan（MK-6482）联合卡博替尼治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的2期研究
656MO - Phase 2 Study of Belzutifan (MK-6482)， an Oral Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor， Plus Cabozantinib for Treatment of Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC)
背景：Belzutifan单药治疗晚期肾透明细胞癌显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。这项正在进行的开放标签2期研究（NCT03634540）将评价Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期肾透明细胞癌的情况，这些患者包括既往未经治疗（队列1）和经免疫治疗（队列2），此处报告队列2的数据。
方法：入组患者为晚期肾透明细胞癌，既往接受过免疫治疗以及≤2种全身治疗方案。研究开始时，安全审查委员会对两个队列中的前6名患者进行了21天的评估，以确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR（CR+PR）。次要终点为DCR（CR+PR+SD）、DOR、PFS和OS。在此初步分析中，对接受过≥1次治疗剂量且有机会进行≥6个月随访的患者进行了疗效评估。对所有患者进行安全性评估。
图4. 研究设计
结果：在入组的前6例患者中，1例存在手足综合征的剂量限制毒性（DLT），确定RP2D为Belzutifan 120 mg + 卡博替尼60 mg。共有52例患者被纳入队列2，并被纳入安全性数据集。在所有患者中，28例（54%）既往接受过1线治疗，24例（46%）接受过2线治疗。从入组到数据截止的中位数时间为8.9个月（2.2-24.0）。
在疗效分析患者（N=41）中，ORR为22%（9例PR），DCR为90%，88%的患者存在肿瘤缩小。中位DOR未到达（3.7+~14.8+个月）；截至数据截止时，所有患者仍在进行研究。中位PFS为16.8个月（95%CI：9.2~NR），12个月PFS率为65%，12个月OS率为81%。
表1. 总体及亚组患者的ORR和DCR
在所有患者中，98%的患者发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）；大多数事件（92%0为1级或2级。≥10%的3级TRAE分别为高血压（23%）、贫血（12%）和乏力（12%）。2例（4%）出现重度缺氧。没有4级和5级TRAE。Belzutifan组和卡博替尼组分别有6例（12%）和8例（15%）因TRAE而中止治疗。
结论：在这项初步分析中，Belzutifan联卡博替尼具有可控的安全性，并在经治疗的晚期肾透明细胞癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。
专家点评
MK-6482是一种口服HIF-2α抑制剂，近两年来陆续有研究报道。2020年ASCO-GU大会报道的1/2期研究中，ORR和mPFS分别达24%和11个月，考虑到有62%的患者为经≥3线治疗，这样的疗效还是不错的。这次ESMO报道的研究入组患者则是经≤2线治疗，在经免疫治疗（队列2）患者中，ORR和mPFS分别为22%和16.8个月。安全性方面多数为1-2级AE，≥3级AE常见于高血压、贫血、乏力等。
目前，免疫进展后的患者，靶向治疗是重要选择。以往研究中，舒尼替尼用于免疫失败的ORR大约仅有10%，PFS为6.8个月。2019年一项发表于Lancet Oncol的研究中，阿昔替尼剂量滴定用于免疫失败的ORR和PFS则分别为45%和8.8个月，但目前大多将阿昔替尼用于一线治疗，真正在免疫进展后的机会并不多。多靶点TKI卡博替尼也是免疫失败后不错的选择，2021年ASCO报道的BREAKPOINT研究中PFS可达9.3个月。近年来，联合治疗也成为免疫进展后的新选择。2020年ASCO报道KEYNOTE 146研究中，仑伐替尼+帕博利珠单抗用于治疗免疫进展的患者，ORR和PFS则达到了55%和11.7个月，1年OS率达77%。在晚期肾癌免疫进展的后线治疗中，虽然目前还没有证据级别较高的药物选择，但我个人更倾向于多靶点TKI（如卡博替尼）或靶向联合免疫（如“可乐组合”），但考虑到药物的可及性，免疫联合靶向可能是我们常用的选择。
这项研究中针对接受过免疫治疗后进展的患者，HIF-2α抑制剂联合卡博替尼的PFS则达到了史无前例的16.8个月，为我们临床提供了新的选择可能。HIF-2α抑制剂离我们很远，虽然MK-6482已经获得FDA批准用于VHL综合征相关肾癌的治疗，尚未国内上市，但也很近，最近很有可能在国内启动早期临床研究（而且也是联合方案），希望此类创新药物也能惠及中国肾癌患者。
转移性肾细胞癌（mRCC）患者（pts）的抗生素治疗和纳武利尤单抗（N）结局：多中心II期GETUG-AFU 26 NIVOREN研究结果
657MO - Antibiotic (ATB) therapy and outcome from Nivolumab (N) in metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) patients (pts): Results of the GETUG-AFU 26 NIVOREN Multicentric Phase II Study.
背景：既往研究验证了抗生素治疗对免疫检查点抑制剂在包括泌尿生殖系统肿瘤在内的多种肿瘤中的疗效影响。肠道微生物紊乱被认为是解释这种影响的可能机制。该研究旨在评估抗生素治疗对难治性转移性肾细胞癌患者的影响。
方法：II期GETUG-AFU 26 NIVOREN试验（NCT 0301335）评估了纳武利尤单抗在抗血管方案失败的转移性肾透明细胞癌患者中的活性和安全性。在开始纳武利尤单抗治疗前60天至治疗开始后42天之间接受抗生素治疗的患者与未接受抗生素治疗的患者进行比较。评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性。使用多变量Cox分析来校正已确定的危险因素：性别，年龄，IMDC评分，既往几线治疗，低白蛋白血症以及脑、骨和肝转移。
结果：在2016年2月至2017年6月间纳入的707名患者中，有104人（14.7%）接受了抗生素治疗。抗生素使用者与非使用者除IMDC评分（良好：12% vs 19%；中等：49% vs 57%；差：39% vs 24%）以外，两组间的其他特征都很平衡。
抗生素使用者中位OS为13.0个月（95%CI：8.1~19.8；67 /104），而非使用者则为25.0个月（95%CI：22.4~28.4；284 / 603）（HR 1.77，95%CI：1.36~2.31，P<0.0001）。在多变量分析中，抗生素治疗仍与更差的OS相关（HR 1.59 ，95%CI：1.22~2.09，P=0.0008）。
图5. 有无使用抗生素患者的总生存K-M曲线
抗生素使用者中位PFS为2.6个月（95%CI：2.4~4.1；90/104），而非使用者则为3.8个月（95%CI：2.9~4.6；504 / 603）（HR 1.24，95%CI：0.99~1.55，P=0.0564）。
图6. 有无使用抗生素患者的无进展生存K-M曲线
抗生素使用者的ORR为15.1%，非使用者为21.1%（P= 0.176）。在抗生素使用者中，没有一例完全缓解（CR），且有53例（57.0%）发生进展性疾病（PD），而非使用者中分别有9例（1.5%）和275例（47.3%）为CR和PD。导致治疗停止的3-5级毒性反应发生率在抗生素使用者为26.9%，而非使用者为17.9%（P=0.031）。
图7. 有无使用抗生素患者的肿瘤缓解情况
结论：抗生素治疗严重损害了使用纳武利尤单抗治疗的转移性肾细胞癌患者的OS和PFS。我们确定抗生素治疗对应用抗PD-1抗体治疗的患者来说具有潜在的有害作用，该研究观察到微生物群的可疑影响将为进一步的干预性研究奠定基础。
专家点评
有越来越多的研究观察到，在免疫治疗期间应用抗生素可能会影响免疫治疗的疗效。这项2期GETUG-AFU 26 NIVOREN临床研究，入组患者为抗血管失败后接受纳武单抗二线治疗，评价在治疗前60天和用药后42天内有无使用抗生素患者的结局差异。结果显示，抗生素治疗组患者的PFS、OS、ORR均受到不同程度的影响，多变量分析则明确抗生素使用与更差的OS相关。在不良反应方面，使用抗生素的患者也确实有更高3-5级AE所导致的停药率。
该研究给予我们警醒，在免疫治疗时要避免非必要的抗生素使用。实际上，临床中仍然有滥用抗生素的情况发生。因此我的建议是：除非是确实存在明确感染的患者，否则不宜轻易处方抗生素。
使用抗生素为什么影响免疫治疗的疗效？很多专家认为可能是影响了肠道微生物平衡。今年ASCO大会上有一项关于肠道菌群制剂改善免疫治疗的研究。在纳武单抗基础上联合CBM-588（主要成分为产丁酸梭状芽胞杆菌）可以改善有效率（RR：59% vs 11%）和PFS（NR vs 11周），宏基因检测显示双歧杆菌、丁酸梭菌有所增加，而未联合CBM-588组患者的大肠杆菌、克雷伯菌等致病菌更多见。
关于改善肠道菌群能提高疗效，我想仍然需要更多大样本的临床研究来验证，这些早期阶段的研究为我们提供了独特的临床视角，提示我们在临床实践中要尽量避免抗生素的滥用；另一方面，改善菌群失调可能会增强免疫治疗的疗效，但还需要更多研究证据。
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