SOFTⅢ期患者入组偏离最初方案，试验分层分析呈现阳性结果

　　一些专家认为，根据SOFTⅢ期研究结果，TAM（他莫昔芬）组、TAM+OFS（卵巢功能抑制）、AI（依西美坦）+OFS三组之间无显著的DFS差异，因此SOFTⅢ期试验整体结果是阴性的。至于SOFTⅢ期研究究竟是不是阴性结果，我们需要深入了解试验背后的故事，才能更加准确地解读这项试验，更好地指导临床实践。

　　通过对《新英格兰医学杂志》登载的SOFTⅢ期研究全文进行详细阅读，我们了解到SOFTⅢ期研究的样本量和5年无病生存期是基于35岁以下患者设定的。而在试验实施过程中，所入组的3047例激素受体（HR）阳性、绝经前早期乳腺癌患者中，35岁以下患者仅占11.5%，实际入组患者的中位年龄为43岁，超过最初设定年龄8岁；患者淋巴结阳性比例为35%，相比最初设定显著降低。由于以上因素的改变，入组患者的复发转移风险和DFS事件远低于预期。SOFTⅢ期研究这样的国际大型试验在实施过程中背离最初试验设计，对试验结果造成了影响，我们在设计和进行临床试验时应该避免出现这种情况。

　　然而，SOFTⅢ期研究的分层设计可以弥补这一偏离，该试验根据患者年龄、是否淋巴结转移、是否接受过化疗进行分层分析。根据SOFT研究数据深度分析：虽然TAM +OFS组与TAM单药组相比，总体人群的5年DFS并未表现出统计学优势，但多变量修正分析显示TAM +OFS联合治疗可以显著降低DFS风险（HR=0.78；95%CI：0.62～0.98；P=0.03）；按计划进行的亚组分析显示，HER-2阳性乳腺癌患者自TAM+OFS联合治疗获益更大；35岁以下年轻高危患者卵巢功能抑制治疗获益显著。因此在总体阴性结果的试验中存在能指导临床实践的阳性结果。

　　图1. SOFT Ⅲ期研究患者入组

　　7.7%无乳腺癌间期（BCFI）绝对获益可以改变乳腺癌治疗临床实践

　　根据目前的乳腺癌专家共识和临床实践指南，复发风险较高的患者需要接受辅助化疗。SOFTⅢ期研究显示，如果这类患者化疗后仍未绝经，加用卵巢功能抑制药物可增加患者获益。化疗后仍未绝经的亚组中， 相比TAM单药治疗，AI+OFS治疗组的5年BCFI绝对获益为7.7%（图2）。

　　图2. AI+OFS组的5年BCFI绝对获益为7.7%

　　ATAC和BIG1-98试验证实，绝经后乳腺癌患者5年芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗比5年他莫昔芬标准方案更加有效，其5年BCFI绝对获益为3.0%，而3.0%这个数字改变了乳腺癌内分泌治疗的临床实践，芳香化酶抑制剂治疗成为绝经后患者的治疗首选，他莫昔芬退到次要位置。7.7%这个数字比3.0%更有说服力，足以改变现有的临床实践。

　　与西方国家相比，中国乳腺癌患者总体发病年龄较低，有更多绝经前HR阳性患者，SOFTⅢ期研究结果无疑可以给这一庞大患者群体的内分泌治疗提供很好的循证医学证据，改变其治疗模式、治疗效果和预后。

　　建议年轻、高危、绝经前早期乳腺癌患者加用卵巢功能抑制治疗

　　图3. AI+OFS治疗降低患者复发率

　　在临床实践中，哪些患者应加用卵巢功能抑制治疗？SOFTⅢ期研究结果证实AI+OFS组降低了患者的复发率（图3），35岁以下亚组获益更多。临床实践中OFS的使用和联合内分泌药物的选择（TAM、AI），应该综合考虑患者的复发风险、年龄、化疗后是否绝经、OFS的不良反应等因素。王教授推荐HR阳性、年轻、绝经前乳腺癌患者内分泌治疗首选AI+OFS方案；35～40岁乃至40岁以上高复发风险的患者若化疗后仍未绝经，通过分析利弊，平衡治疗获益与不良反应，仍可酌情考虑卵巢功能抑制治疗。

　　内分泌治疗持续时间长，应选择患者使用方便、依从性好的卵巢抑制药物

　　内分泌治疗确实可以显著降低HR阳性患者的复发、死亡风险，但是很多临床试验和临床调查显示，大约只有一半的患者能真正完成内分泌治疗疗程，若不能完成所有疗程，其疗效会显著降低，患者复发或死亡风险增加。因此内分泌治疗的依从性受到越来越多的关注。卵巢功能抑制最佳持续时间目前还不确定，2011年的圣加伦早期乳腺癌专家共识建议卵巢功能抑制应持续5年，SOFT和TEXT试验的患者也采用了5年卵巢功能抑制治疗。

　　内分泌治疗持续时间长，因此应选择患者使用方便、依从性好的卵巢抑制药物。相关NCCN、ESMO、CBCS指南推荐的卵巢抑制药物中，国内市场上有LHRH类似物亮丙瑞林和戈舍瑞林。经临床试验证实，这两种药物的效果都比较好，两种药物的疗效和不良反应相似。

　　醋酸亮丙瑞林微球（抑那通^®）有1月剂型和3月长效剂型。患者使用3月长效剂型应该比1月剂型更方便、依从性会更好。3月长效剂型适合所有需要卵巢抑制治疗的患者，特别是异地就医、交通不便的患者。

　　姚贝娜事件启示：年轻乳腺癌患者复发、死亡风险高，及时规范治疗可大幅延长生存期

　　2015年1月20日，33岁的青年歌手姚贝娜不幸因乳腺癌去世。姚贝娜的就医治疗过程给我们很多启示。第一，与年老乳腺癌患者相比，年轻患者的预后较差，复发转移风险更高，因此更应该进行规范治疗。第二是治疗依从性的问题，HR阳性的患者要根据相关指南共识的推荐方案（包括内分泌治疗）接受和坚持规范治疗。第三，复发转移患者也要及时治疗，世界卫生组织已经把乳腺癌列为一种“慢性病”，乳腺癌治疗效果比较好，发生复发转移的患者及时、规范治疗后仍有较长的生存期。比如临床试验证实，HER-2阳性的转移复发乳腺癌患者接受抗HER-2治疗后可有5年中位生存期。复发转移的乳腺癌患者及时治疗可以延长生命（即使不能治愈），缓解疼痛，减少并发症，改善生活质量。

访谈原文

　　《肿瘤瞭望》：SOFTⅢ期研究入组了3047例HR阳性、绝经前早期乳腺癌患者，患者中位年龄为43岁，年龄低于35岁的患者占11.5%，淋巴结阳性比例为35%，接受化疗的患者占53%。相比最初的方案设计，患者年龄高于预期，而复发风险和DFS事件远低于预期，这对SOFTⅢ期研究结果产生怎样的影响。

　　王永胜教授： 这是大家都非常关注的话题，因为SOFTⅢ期研究整体上来说是阴性结果，深入了解SOFT试验背后的故事，才能更好地阅读这个试验，更好地指导临床实践。SOFTⅢ期的最初设计基于<35岁的人群，但是实际入组患者的中位年龄为43岁，超过最初设定年龄的8岁。淋巴结阳性比例也比最初设定显著降低。由于以上因素的改变，使入组患者的复发转移风险大幅度降低，。国际大型Ⅲ期试验在实施过程中背离试验设计方案，SOFTⅢ期就是一个样例，我们在实施临床试验过程中应该避免这个问题。

　　《肿瘤瞭望》：一些专家认为，SOFTⅢ期研究中，TAM（他莫昔芬）组、TAM+OFS（卵巢功能抑制）、AI（依西美坦）+OFS三组之间无显著的DFS差异，SOFT试验整体结果是阴性的。您如何看待这种观点？

　　王永胜教授：这个试验总体上是阴性结果，因为在患者入组过程中，出现背离临床设计的情况，该试验的分层设计可以弥补这一偏离。该试验根据患者年龄、是否接受过化疗进行分层分析，这样有利于在总体阴性结果的试验中挖掘可以指导临床实践的阳性结果。

　　《肿瘤瞭望》：SOFTⅢ期研究显示，化疗后仍未绝经的亚组中，相比TAM组，AI+OFS组的5年无乳腺癌间期（BCFI）的绝对获益为7.7%，这一数据能否改变乳腺癌临床实践？

　　王永胜教授：无论是根据我个人观点，还是国内外众多乳腺癌专家的观点，“7.7%的BCFI绝对获益”是足以改变临床实践的。根据AI对比三苯氧胺治疗绝经后乳腺癌患者，AI的绝对获益增加了3%左右，而7.7%的BCFI绝对获益是能够改变临床实践的。

　　《肿瘤瞭望》：AI+OFS组降低了患者的复发率，延长了高危患者的DFS和OS，35岁以下亚组获益更多。那么，您是否推荐AI+OFS方案作为年轻高危患者的标准内分泌治疗。根据您的临床经验和对SOFTⅢ期研究的理解，请您推荐“乳腺癌患者获益最大的去势治疗方案”。

　　王永胜教授：SOFTⅢ期研究结果、TEXT和SOFT研究联合分析结果（2014 ASCO会议上公布）都证实了AI+OFS组的患者获益高于TAM+OFS组，因此我们应推荐激素受体阳性、年轻、绝经前患者的内分泌治疗应首选AI+OFS方案。

　　《肿瘤瞭望》：中国绝经前乳腺癌患者比例比白种人高许多，SOFTⅢ期研究结果对中国乳腺癌临床实践有什么特别意义。

　　王永胜教授：与西方国家相比，中国乳腺癌患者总体发病年龄更低，中国有更多绝经前激素受体阳性患者，SOFTⅢ期研究结果无疑可以给这一庞大的患者群体提供临床治疗指导，改变其治疗效果和预后。

　　《肿瘤瞭望》：相关指南推荐的卵巢抑制药物中，国内市场上有LHRH类似物亮丙瑞林和戈舍瑞林，哪种药物的疗效更好，安全性更高？

　　王永胜教授：经临床试验证实，这两种卵巢功能抑制效果都比较好。通过临床试验结果对比，二者的疗效和不良反应相似。

　　《肿瘤瞭望》：醋酸亮丙瑞林微球（抑那通?）有1月剂型和3月长效剂型。患者使用3月长效剂型药物去势，会不会更方便些，患者的依从性会不会更好？

　　王永胜教授：大家非常关注内分泌治疗的依从性问题。内分泌治疗确实可以显著降低受体阳性患者的复发和死亡风险，但是很多临床试验和临床调查显示，真正能完成内分泌治疗疗程的患者大约只有一半，若不能完成所有疗程会显著降低内分泌治疗的疗效，增加复发或死亡风险。因此内分泌治疗的依从性受到越来越多的关注。关于卵巢功能抑制最佳持续时间目前还不确定，4年前的圣加伦早期乳腺癌专家共识建议卵巢功能抑制应持续5年，SOFT试验和TEXT试验中的患者进行了5年卵巢功能抑制。对于这种长时间的内分泌治疗，患者使用3个月剂型应该比1个月剂型依从性会更好。3个月剂型适合所有需要卵巢抑制治疗的患者，特别是外地患者、交通不便的患者。

　　《肿瘤瞭望》：2015年1月20日，不到33岁的青年歌手姚贝娜因乳腺癌复发去世，您对这类年轻乳腺癌患者治疗有何建议？

　　王永胜教授：尽管我们非常不希望发生这样的事情，姚贝娜的就医治疗的过程仍给我们很多启示。第一，与年老乳腺癌患者相比，年轻患者的预后确实较差，复发转移风险更高，因此更应该进行规范治疗。第二是治疗依从性的问题，对于激素受体阳性的患者来说，要根据相关指南共识的推荐方案进行规范治疗。第三，乳腺癌复发转移后也要及时治疗。世界卫生组织已经把乳腺癌列为一种“慢病”，也就是说乳腺癌治疗效果比较好，复发转移的患者及时、规范治疗后仍有较长的生存期。比如HER-2阳性的转移复发乳腺癌患者接受抗HER-2治疗后可有5年中位生存期。所以复发转移的患者应及时治疗，即使不能治愈癌症，但可以延长生命、缓解疼痛、减少并发症、改善生活质量。