对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗首选方案。PALOMA、MONALEESA、MONACH三大系列研究以及我国开展的DAWNA-2研究均显示，在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂能够显著提高无进展生存期（PFS），且MONALEESA系列研究报告了总生存期（OS）的获益，再度巩固了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线地位。然而对于CDK4/6抑制剂联合治疗进展后的治疗方案，目前却没有标准、统一的答案。在后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索中，PI3K抑制剂、口服SERD、AKT抑制剂、PARP抑制剂等风起云涌，到底何者可以最终胜出，结果可谓众说纷纭。弱水三千，到底该取哪一瓢？
编者按：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗首选方案。PALOMA、MONALEESA、MONACH三大系列研究以及我国开展的DAWNA-2研究均显示，在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂能够显著提高无进展生存期（PFS），且MONALEESA系列研究报告了总生存期（OS）的获益，再度巩固了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的一线地位。然而对于CDK4/6抑制剂联合治疗进展后的治疗方案，目前却没有标准、统一的答案。在后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索中，PI3K抑制剂、口服SERD、AKT抑制剂、PARP抑制剂等风起云涌，到底何者可以最终胜出，结果可谓众说纷纭。弱水三千，到底该取哪一瓢？
01
披荆斩棘的新秀——口服SERD
在原发性乳腺癌中，ESR1突变频率不足5%，在晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者中，ESR1突变频率大幅增加至14%～54%，而且ESR1基因突变与预后较差相关。ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，是AI耐药的重要原因，而携带ESR1突变者对SERD治疗仍相对敏感。
AMEERA-3研究、acelERA研究是Amcenestrant和Giredestrant两种口服SERD治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，但两项研究均因未能改善PFS而宣告失败，那么口服SERD类药物能否在HR+晚期乳腺癌占有一席之地？Elacestrant的出现为口服SERD类药物带来希望。
EMERALD是一项国际性、多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，入组的所有患者均接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果证明在既往内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后发生进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与标准内分泌治疗相比，使用Elacestrant全研究人群的PFS有所改善。亚组分析显示，既往CDK4/6抑制剂的持续时间与Elacestran的PFS呈正相关，对于使用CDK4/6抑制剂治疗持续时间大于18个月的人群，Elacestrant组中位PFS为5.45个月，对照组仅为3.29个月，且对于存在ESR1突变患者，前线CDK4/6抑制剂治疗持续时间越长，Elacestrant获益越明显；对于使用CDK4/6抑制剂治疗持续时间大于12个月的人群，Elacestrant组中位PFS为8.61个月。因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗使用CDK4/6抑制剂持续时间大于12个月且ESR1突变患者是Elacestrant的获益人群。
EMERALD研究是唯一一项既往CDK4/6抑制剂使用率为100%二线/三线HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究。基于EMERALD的阳性结果，2023年1月，FDA批准Elacestrant用于治疗HER2-/ESR1突变的晚期转移性乳腺癌，这也是FDA批准的首款口服SERD。同时ASCO指南中增加ESR1突变作为指导HR+/HER2-晚期乳腺癌的生物标志物，推荐这部分晚期患者常规检测。尽管口服SERD在研究上并非一帆风顺，Elacestrant的成功获批给大家一针强心剂，在后CDK4/6抑制剂时代，口服SERD类药物仍有无限的可能，其应用前景和探索之路远远没有结束。
02
乘风破浪的前辈——HDAC抑制剂
ESR1启动子甲基化或脱乙酰化会抑制或下调乳腺癌ER表达，造成内分泌治疗耐药。组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是影响组蛋白乙酰化的关键酶，通过HDAC抑制剂可减少ESR1乙酰化，恢复乳腺癌对内分泌治疗的敏感性。
ACE研究一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，共入组365名既往内分泌(辅助或解救)治疗复发/转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机分配至HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组。结果显示，西达本胺组患者的中位PFS为7.4个月，安慰剂组为3.8个月，具有统计学差异。西达本胺联合依西美坦组的ORR和CBR分别为18.4%和46.7%，优于对照组的9.1%和35.5%，差异均具有统计学意义。
为了进一步验证西达本胺联合治疗的疗效和安全性，后续开展了一项多中心、前瞻性、非随机、开放性的真实世界研究（RWS）。该真实世界研究允许既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者入组。接受西达本胺+氟维司群的患者中，完全缓解+部分缓解（CR+PR）的患者为11.7%，疾病稳定（SD）的患者为71%，中位PFS为6.4个月。ACE研究证明了西达本胺在HR+/HER2-晚期乳腺癌多线治疗治疗后的有效性，真实世界研究进一步证实CDK4/6抑制剂治疗失败后西达本胺的安全性和有效性。2019年11月国家药品监督管理局批准西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于HR+/HER2-绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。因此，西达本胺成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗的又一选择。
03
旧靶点，新作用——PARP抑制剂
乳腺癌患者中约有5%～10%存在胚系BRCA1/2基因突变，携带胚系BRCA1/2突变患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对能阻碍DNA修复的PARP抑制剂敏感。既往已有多项Ⅰ、Ⅱ期临床试验证实了PARP抑制剂在胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中的疗效。
OlympiAD是一项Ⅲ期、开放标签、随机对照研究，在302例晚期gBRCA1/2突变、HER2阴性的乳腺癌患者中（其中50.3%为HR阳性）对比单药Olaparib与标准化疗（卡培他滨、长春瑞滨、艾日布林）之间的疗效差异及安全性。研究结果显示，Olaparib组的PFS和总体ORR显著性高于对照组（PFS：7 vs.4.2个月，ORR：59.9%vs.28.8%）。在生存数据上，Olaparib组的中位OS为19.3个月，对照组为17.1个月，但是没有统计学差异。虽然在OS数据上是阴性结果，但是标志性分析显示，Olaparib的3年生存率为27.9%，而对照组为21.2%。
EMBRACA研究是迄今为止规模最大的针对胚系BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者进行PARP抑制剂单药治疗的临床试验。EMBRACA研究是一项开放、Ⅲ期的随机对照临床研究，在431例gBRCA1/2突变的晚期HER2阴性乳腺癌患者人群中，对比Talazoparib单药与标准化疗方案(卡培他滨，艾日布林，吉西他滨，长春瑞滨)的有效性和安全性。结果显示，Talazoparib组的PFS和总体缓解率显著性高于对照组（PFS：8.6 vs.5.6个月，ORR：62.6%vs.27.2%）。但是在生存数据上，同样没有统计学差异。
基于OlympiAD和EMBRACA试验的积极结果，Olaparib于2018年1月获FDA批准用于先前接受化疗的gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，成为第一个被批准治疗乳腺癌的PARP抑制剂。Talazoparib于2018年10月获得FDA批准，用于治疗有gBRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。虽然PARP抑制剂的应用倾向于三阴性乳腺癌的患者，但是临床上对于HER2阴性伴有BRCA1/2突变且为化疗后ER+晚期乳腺癌，Olaparib作为序贯治疗是更优选择。随着PARP抑制剂作用机制、联合用药的方案不断深入研究，PARP抑制剂也将会成为HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗的方向标。
04
老骥伏枥，志在千里——CDK4/6抑制剂
CDK4/6抑制剂取得较长PFS后发生进展的患者，尝试换用另一种CDK4/6抑制剂是国内外指南的推荐之一。在一项纳入美国6家癌症中心的回顾性分析中，共入组了87例HR+晚期乳腺癌患者，在哌柏西利治疗进展后，使用阿贝西利±内分泌治疗的PFS为5.3个月，OS为17.2个月，提示我们CDK4/6抑制剂进展后再次应用的可能。MAINTAIN是一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照临床研究，探索了氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib治疗进展的HR+/HER2-不可切除或转移性乳腺癌患者的疗效。入组患者中84%之前接受过哌柏西利，跨线再挑战瑞波西利联合内分泌治疗的可能。2022年ASCO会议报道的结果显示，瑞波西利组的PFS为5.29个月，单纯内分泌组为2.76个月。这是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂进行跨线治疗仍能使患者获益的前瞻性随机对照研究。目前对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的跨线治疗的数据相对有限，因此，还需要更大样本量的数据进行验证，临床仍需谨慎对待。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗策略，但是后CDK4/6抑制剂时代的治疗选择面临诸多挑战，虽然目前尚无统一标准，但也呈现出百花齐放的多样化选择。随着基因检测等精准诊疗手段的不断普及，也许CDK4/6抑制剂耐药后的标准治疗都将走向基于治疗靶点的精准治疗方向。也或许随着新的生物标志物、新的药物、新的临床研究的不断涌现，未来会出现统一的标准。虽然现在后CDK4/6抑制剂时代的治疗是“乱花渐欲迷人眼”，但终有一天会“柳暗花明又一村”。
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李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任，教研室主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
赵姗姗
大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤科，博士在读
毕业于大连医科大学七年制本硕连读专业
荣获第六届全国高等医学院校大学生临床技能竞赛东北赛区特等奖及全国总决赛一等奖
目前参与辽宁省自然科学基金项目2项，辽宁省教育厅科研项目1项，吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金项目1项
以第一作者发表SCI文章1篇
参与编著《乳腺MDT经典病例诊疗精粹解析》、《妇幼健康知识科普丛书——乳腺疾病防治指导手册》
京公网安备 11010502033352号