9月13日～17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域的国际顶级盛会之一，来自全球的专家学者齐聚一堂，共享前沿研究成果，共谋未来发展方向。在血液恶性肿瘤Mini oral专场，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授报告了西达本胺联合盐酸米托蒽醌脂质体治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）Ⅰ/Ⅱ期研究结果，为改善R/R PTCL患者预后提供了新的选择，为全球血液肿瘤发展贡献了中国方案和中国力量。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀李志铭教授深入解读该研究，并分享对该联合治疗方案的未来研究计划和期待。

 

李志铭教授在ESMO现场

李志铭教授：PTCL是一种成熟T淋巴细胞的恶性增殖性疾病，大多呈高度异质性和侵袭性，在接受基于蒽环类药物的化疗后，大多数患者仍会出现复发或难治^[1]。由于缺乏标准治疗，R/R PTCL预后很差，中位总生存期（mOS）通常不超过6个月，凸显了对更有效挽救疗法的迫切需求^[2]。

 

尽管近年来有一些新的药物获批用于治疗R/R PTCL，但大多数药物单药疗效有限，仍需探索新的联合治疗策略。西达本胺是我国自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)，是治疗R/R PTCL的经典药物，也是CSCO淋巴瘤指南推荐的二线治疗首选药物，在我国已有近10年的临床应用。无论是单药治疗，还是联合化疗，西达本胺均展现出较好的疗效与安全性^[3]。而盐酸米托蒽醌脂质体则是一种新型蒽环类药物脂质体制剂，已获得国家药品监督管理局批准作为R/R PTCL患者的治疗选择之一，其单药治疗R/R PTCL具有良好的疗效^[4]。

 

在R/R PTCL患者中，传统挽救化疗的缓解率和缓解持久性通常有限。西达本胺联合蒽环类化疗药物可能成为改善R/R PTCL预后的一种新的联合治疗策略，既往基础研究报道较低浓度的西达本胺与阿霉素联合治疗后对PTCL细胞有明显的协同抑制作用，可增强化疗诱导的细胞凋亡作用^[5]。此外，在国外HDACi罗米地辛联合脂质体阿霉素治疗R/R皮肤T细胞淋巴瘤中的Ⅰ期研究中，也观察到可接受的安全性和良好的临床疗效[客观缓解率（ORR）为70%，7/10；完全缓解（CR）率为10%]^[6]。综上，我们开展了这项研究，旨在探索西达本胺联合盐酸米托蒽醌脂质体（PLM60）在R/R PTCL患者中的安全性和有效性。

 

李志铭教授：I期的主要研究终点为盐酸米托蒽醌脂质体联合治疗的II期推荐剂量，既往盐酸米托蒽醌脂质体或西达本胺单药治疗的主要不良反应均为血液学不良反应，考虑到联合治疗可能导致血液学毒性的重叠，因此有必要进行MTD的确定。

 

既往多项基于西达本胺的联合治疗研究结果显示，西达本胺20 mg biw显示出良好的安全性和有效性，因此本研究中西达本胺采用了固定剂量20 mg biw^[7-9]。盐酸米托蒽醌脂质体在单药治疗R/R PTCL的II期研究中^[4]，采用20 mg/m²剂量每4周静脉注射一次，观察到一定程度的血液学毒性[最常见的≥3级毒性是白细胞减少（50.0%）和中性粒细胞减少（45.4%）]，因此我们参考既往研究报道的基于盐酸米托蒽醌脂质体联合治疗的剂量^[10-11]，设定了3个剂量组分别为14、17或20 mg/m²。

 

在I期研究中，我们未观察到盐酸米托蒽醌脂质体的剂量限制性毒性（DLT），推荐II期剂量（RP2D）为20 mg/m²。3/4级治疗相关不良事件（TRAE，≥10%）主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（66.7%）、白细胞减少症（52.4%）、淋巴细胞减少症（42.9%）、血小板减少症（23.8%）和贫血（23.8%）。两药在单药有效的剂量基础上，在联合治疗中未观察到血液学不良反应的明显叠加，且不良反应谱与既往研究报道一致，未出现新的安全信号，因此对患者而言，联合治疗具有良好的疗效和毒性平衡特征。

 

李志铭教授：在数据截止日期(2024/3/10)，研究共纳入21例R/R PTCL患者(1期9例，2期12例)，大多为晚期(III～IV 76%，16/21)、难治（62%）和中、高危[国际预后指数（IPI）评分2～5分71%，15/21]。I期和II期共16例患者评估疗效，ORR为56.3%（9/16），CR率为31.3%（5/16）。中位随访3.8个月后，中位无进展生存期（PFS）、中位OS均未达到。

 

II期研究仍在进行中。II期研究中有8例患者可评估疗效，ORR为75%（6/8），CR率为37.5%（3/8）。西达本胺联合盐酸米托蒽醌脂质体在大多高危且难治的PTCL患者中产生了令人鼓舞的ORR和CR率，高于既往报道的单药治疗缓解率。相信随着II期研究样本量进一步扩大，有望观察到疗效的进一步提升，为改善R/R PTCL患者预后提供新的治疗方案。

 

李志铭教授：既往在国内和日韩进行的II期研究均显示，西达本胺单药治疗R/R PTCL的mOS超过20个月^[12-13]，最近报道的日韩IIb期的长期疗效和安全性结果亦显示，西达本胺单药长期治疗具有可接受的安全性，并且能够加深缓解深度，带来具有临床意义的OS改善（mOS 33.6个月）^[14]。此外，多项研究报道了PTCL一线诱导缓解后西达本胺维持治疗能够显著降低疾病进展风险^[15-16]。因此，本研究在完成6个周期联合治疗后，随后进行西达本胺(20 mg biw)维持治疗，持续1年。期待随着随访时间的进一步延长，能够观察到在R/R PTCL患者中疾病进展风险的降低和具有临床意义的生存改善。

 

此外，表观遗传学失调是PTCL发病机制的一个显著特征，尤其是与血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）/滤泡辅助T细胞淋巴瘤表型密切相关，提示该亚型可能对表观遗传疗法更为敏感。既往西达本胺单药或联合治疗也在AITL亚型中观察到更优缓解，因此我们对后续研究中联合治疗在该亚型中的疗效持积极预期。

 

参考文献：

 

1、Curr Treat Options Oncol.2021 Jul 2;22(9):74.

 

2、Haematologica.2018 Jul;103(7):1191–1197.

 

3、Front Oncol.2021 Nov 4:11:750323.

 

4、Gao Y，Huang H，Wang X，et al.Safety and efficacy of mitoxantrone hydrochloride liposome in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma and extranodal NK/T-cell lymphoma:A prospective，single-arm，open-label，multi-center，phase II Clinical trial[J].Blood，2020，136:36-37.

 

5、Leuk Res.2017 May:56:29-35.

 

6、Clin Cancer Res.2020 Mar 1;26(5):1000-1008.

 

7、Jingwei Yu，et al.2023 ASH.Abstract#:3076.

 

8、Zheng Yan，et al.2023 ASH.Abstract#:3075.

 

9、Ding K，Liu H，Fan L，et al.Med.2024 Jul 25:S2666-6340(24)00289-7.

 

10、Hui-Qiang Huang，Gao Yan，Ming Jiang，Lihong Liu，Qing Xiao，Yufu Li，Hui Zhou，Jianfei Xue，Dong Wang，Dapeng Xie，Honglian Li，Peng Wang;Combination of Mitoxantrone Hydrochloride Liposome with Cyclophosphamide，Vincristine and Prednisone(CMOP)in Treatment-Naïve Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma:A Multicenter，Open-Label，Single-Arm，Phase Ib Clinical Trial.Blood 2022;140(Supplement 1):3762–3763.doi:https://doi.org/10.1182/blood-2022-163343

 

11、Cai Q，Xia Y，Wang L，et al.Combination of Mitoxantrone Hydrochloride Liposome with Tislelizumab in Patients with Relapsed or Refractory NK/T Cell Lymphoma:A Phase Ib/ⅡClinical Trial[J].Blood，2023，142:4470.

 

12、Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1766-71.

 

13、Haematologica.2023 Mar 1;108(3):811-821.

 

14、Haematologica.2024 Jun 6.

 

15、Bai O，et al.Front Oncol.2022 Jun 7;12:875469.

 

16、Y Zhu，WJ Yu，et al.2022 ASH.Abstract#:1603.

 

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