乙型肝炎病毒（HBV）患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。晚期HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者的总体预后仍然较差，治疗选择有限。2023年ASCO大会上公布了一项正在进行中的SCG101用于晚期HBV-HCC患者的研究（摘要号：TPS4181），该研究初步数据显示，SCG101用于晚期HBV-HCC患者显示出抗肿瘤和抗病毒活性。本刊特别采访了该研究的PI——美国纪念斯隆-凯特林癌症中心肝癌首席专家Ghassan K.Abou-Alfa教授，请他为我们介绍该研究相关数据及临床意义。
编者按：乙型肝炎病毒（HBV）患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。晚期HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者的总体预后仍然较差，治疗选择有限。2023年ASCO大会上公布了一项正在进行中的SCG101用于晚期HBV-HCC患者的研究（摘要号：TPS4181），该研究初步数据显示，SCG101用于晚期HBV-HCC患者显示出抗肿瘤和抗病毒活性。本刊特别采访了该研究的PI——美国纪念斯隆-凯特林癌症中心肝癌首席专家Ghassan K.Abou-Alfa教授，请他为我们介绍该研究相关数据及临床意义。
什么是SCG101？您能向我们介绍一下SCG101治疗的作用机制吗？
Ghassan K.Abou-Alfa教授：HBV通过引起肝脏慢性炎症和肝细胞整合后基因组的不稳定，从而促使HCC的发生。感染HBV后，病毒蛋白在被感染的肝细胞中表达。这种HBV DNA整合不仅可以触发正常肝细胞的癌性转化，还可以导致HCC细胞中HBV抗原的表达。这些病毒蛋白作为T细胞靶点被加工成短的病毒肽，并与MHC I类组装到细胞表面。
SCG101是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的特异性自体T细胞受体（TCR）的T细胞疗法。可以特异性识别存在于HBV-HCC肿瘤细胞、具有HBV DNA整合的癌前细胞和HBV感染的细胞上的HBV肽复合物，诱发细胞溶解和非细胞溶解机制以清除肿瘤细胞和HBV感染的细胞（图1）。
图1.SCG101作用机制和应用
在本次ASCO会议上，您报告了SCG101治疗晚期HBV-HCC的临床试验。您能给我们详细介绍一下该研究吗？
Ghassan K.Abou-Alfa教授：这是一项正在进行中的多中心、开放标签、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，针对HBV感染相关HCC患者，这些患者不符合根治性治疗指征，且已接受≥2轮标准的全身标准治疗，或不能耐受、不适合或拒绝现有的标准治疗（图2）。
图2.研究设计和纳入标准
Ⅰ期试验是“3+3”剂量递增试验，旨在评估和确定SCG101的安全性和Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。这项研究目前正在美国、新加坡、中国香港等地招募患者。中国也在进行类似设计的临床研究。Ⅱ期试验将在更多国家进行。
该研究结果有什么临床意义？
Ghassan K.Abou-Alfa教授：目前来讲，仅HBV感染就导致了全球至少50%的HCC病例，无论危险因素如何，所有批准的HCC患者抗癌治疗的方法都是一样的，所有的抗癌治疗都是针对癌症本身，而不是针对病毒感染，而病毒感染是HBV感染相关HCC发生的根本原因。因此，需要双管齐下进行治疗。而SCG101细胞疗法是一种首创的TCR-T细胞疗法，既针对HBV感染细胞，又具有抗肿瘤活性，有可能延长患者生存期和改善疾病控制。
虽然这项Ⅰ期研究目前正在进行中，尚未公布结果，但我们从正在进行中的研究者发起的研究中得到的初步数据看，SCG101具有抗肿瘤和抗病毒活性。根据今年6月4日在法国巴黎举行的国际细胞和基因治疗学会（ISCT）会议上公布的数据，SCG101显示出显著的抗肿瘤活性，其中一名患者接受单剂量SCG101单药治疗后，经mRECIST肿瘤评估，肿瘤缩小74.5%（图3），数据截止时，肿瘤持续缓解状态已超过6.9个月。此外，在治疗前后的活检中显示肝脏中HBsAg阳性的肝细胞已被100%清除。血清HBsAg水平从基线时的557.96 IU/mL降至第7天的1.3 IU/mL，并在SCG101输注后的第28天进一步降至0.08 IU/mL。
图3.SCG101兼具抗肿瘤和抗病毒活性
目前慢性乙型肝炎无法治愈的主要原因是HBV感染的肝细胞无法根除cccDNA。是否可以说SCG101最大的优势在于其从病因学角度进行治疗？
Ghassan K.Abou-Alfa教授：SCG101最大的优势在于其杀伤（细胞溶解）活性不仅针对HBV-HCC肿瘤细胞，还针对HBV DNA整合的癌前细胞和HBV感染的细胞，这使SCG101具有抗肿瘤和抗病毒双重特性。我们发表的临床前数据显示，SCG101对表达HBsAg的细胞具有特异性的细胞毒性，并通过减少病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）而具有抗病毒活性，这是通过SCG101的高TCR亲和力功能实现的。在临床试验中，观察到SCG101 T细胞输注后血清HBsAg水平与基线相比迅速下降，HBsAg阳性肝细胞根除，患者在28天内实现功能性治愈。
肿瘤微环境在限制肿瘤免疫治疗应答中起着关键作用。靶向和清除HBsAg阳性肝细胞和HBV整合的癌前功能障碍细胞可以调节肝脏的免疫抑制环境，增强T细胞的扩增和细胞溶解功能，从而可能改善治疗结果并延长患者的生存期。
所以我们的确非常期待SCG101的抗病毒功效，它的抗病毒效果是否与目前的一线抗HBV药物一样（如恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦）?
Ghassan K.Abou-Alfa教授：接受HBV抗病毒治疗（如恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦）的目的是减少潜在的复制HBV，将HBV DNA抑制到不可检测的水平，同时降低HBsAg。目前的抗病毒治疗无法清除HBV DNA整合或cccDNA，因此停止治疗后完全清除HBsAg的情况极为罕见。
在TPS4181研究中，所有患者都必须接受抗病毒治疗，然而事实上，大多数患者已经服用了多年的抗病毒药物。尽管这些患者一直在服用抗病毒药物，但他们的HBsAg水平在基线时仍然很高。在接受SCG101治疗的患者中，血清HBsAg的降低是一致的。此外，在ISCT上报道了单剂量SCG101治疗后肿瘤减少74.5%（mRECIST）和HBsAg阳性肝细胞100%根除的患者。
据报道，在2022年欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）中，患者在接受SCG101治疗的28天内，血清HBsAg和ALT水平分别自基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著降低至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，并在治疗后的60天内进一步降低至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。虽然这只是初步的数据，目前我们正在收集更多的数据，但相信SCG101 T细胞疗法可能会在未来改变HBV相关HCC的治疗模式。
图4.SCG101治疗后HBsAg和ALT水平的变化
专家简介
Ghassan K.Abou-Alfa教授
美国国家肝癌专家组组长
美国纪念斯隆-凯特林癌症中心肝癌首席专家
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