编者按：研究发现，近50%的肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者将经历复发并伴有远端转移^[1]；因而，探索MIBC围术期治疗对于改善患者预后具有重要意义。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月13日~17日在西班牙巴塞罗那召开，公布了多项MIUC患者围术期的免疫及免疫联合治疗进展，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学第一医院虞巍教授和唐琦教授进行分享。

 

近年来，随着免疫检查点抑制剂及抗体偶联药物等新型药物的兴起，尿路上皮癌围手术期治疗重新获得大家的关注。在今年的ESMO会议中，有多项有关MIBC/MIUC围手术期治疗的研究结果发布及更新，以下就其中四项研究进行简要介绍，包括三项新辅助治疗及一项辅助治疗相关研究。

 

对于MIBC患者，基于铂类的新辅助化疗已获得高证据等级研究证实，并被国内外诊疗指南广泛推荐。进入免疫治疗时代后，至今仍缺少获得高证据等级研究支持的基于免疫治疗的MIBC新辅助治疗方案。本次会议发布的NIAGARA研究结果有望填补这一空白^[2]。本研究是一项3期随机对照研究，入组了顺铂耐受且计划进行根治性膀胱切除（RC）的MIBC（cT2-T4aN0/1M0）患者。患者1：1分组，试验组接受新辅助度伐利尤单抗（1500 mg IV Q3W）和化疗（顺铂+吉西他滨IV Q3W）4个周期，随后进行RC，术后接受8个周期的度伐利尤单抗辅助治疗（1500 mg IV Q4W）。对照组接受新辅助化疗及RC。双重主要终点是无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR），总生存期（OS）为次要终点。研究共入组患者度伐利尤单抗组533例、对照组530例。在预先计划中期分析中，中位EFS随访时间为42.3个月，度伐利尤单抗组的EFS和OS明显长于对照组（EFS HR 0.68[95%CI 0.56–0.82]，P<0.0001；OS HR 0.75[95%CI 0.59–0.93]，P=0.0106）。88%的度伐利尤单抗组患者和83%的对照组患者完成了RC。术后469名患者中有383名（82%）开始接受度伐利尤单抗辅助治疗。两组患者≥3级不良反应发生率基本相当（41%），试验组8%的患者因不良事件停止了度伐利尤单抗辅助治疗。本项研究结果的发布有望打破传统MIBC新辅助化疗的格局，为MIBC围手术期综合治疗提供更加综合化的方案选择。

 

 

除了化疗/化疗联合免疫方案外，免疫联合抗体偶联药物方案也在MIBC新辅助治疗领域进行着不断地探索。本次会议发布的VOLGA研究入组顺铂不耐受的MIBC患者（T2-4aN0-N1M0/T1N1M0），接受3个周期Q3W的联合新辅助治疗（度伐利尤单抗+替西木单抗+维恩妥尤单抗），然后接受RC，术后进行9个周期的度伐利尤单抗（Q4W）和单次替西木单抗辅助治疗^[3]。评估基线（C1D1）和RC前新辅助治疗期间/之后（C3D1和RC前）的循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）状态与RC时的病理缓解和无事件生存期（EFS）的相关性。在有基线血浆样本的16名患者中ctDNA阳性率为62.5%（10/16）。其中13名患者接受了RC并有RC前样本，C3D1/RC前的ctDNA阳性率为23%（3/13）；7名患者获得了ctDNA清除，与病理缓解和EFS相关（EFS HR 0.18，95%CI 0.016-2.1）。C3D1/RC前的ctDNA检测状态也与病理缓解相关。本研究初步验证了双免治疗联合抗体偶联药物在MIBC新辅助治疗中的安全性，并提示ctDNA可能作为新辅助疗效的预测指标。有关ctDNA的应用价值，在辅助治疗领域获得广泛探索后，又在新辅助领域引起了大家的关注，有望成为今后新的研究热点。以免疫治疗为基础的联合治疗方案在晚期肿瘤及新辅助治疗领域均展现出突出的疗效。化疗及抗体偶联药物均可作为免疫治疗的有效联合手段，但这两类药物本身是否可以联合使用仍缺乏充分研究支持。抗体偶联药物作为具有靶向性的细胞毒性药物，在与传统化疗药物联合使用时需充分考虑细胞周期相互作用、细胞毒性伴侣对表面抗原表达的调节、不同细胞毒药物毒性重叠等问题。

 

 

第三项新辅助治疗研究探索了系统治疗联合局部治疗在MIBC中的应用价值，SunRISe-4研究采用cetrelimab（PD-1抑制剂）联合的TRA-200（一种膀胱内靶向给药系统，可在膀胱内局部持续释放吉西他滨）的治疗方案^[4]。研究入组cT2-T4a N0M0 MIBC、不耐受/拒绝接受铂类新辅助化疗且计划接受RC的患者。按5:3的比例随机分配接受TAR-200+cetrelimab（队列1）或单独接受cetrelimab（队列2）。主要研究终点为病理完全缓解率（pCR；ypT0N0），次要研究终点包括总体病理缓解率（pOR；≤ypT1N0）和安全性。研究入组队列1患者79例，队列2患者41例。在可评估疗效患者中，队列1和队列2确认的pCR率分别为42%和23%，pOR率分别为60%和36%。队列1和队列2分别有72%和44%患者出现TRAE，其中大多为1-2级。队列1中，8%的患者因TRAE停止TAR-200治疗。本研究初步证实，系统治疗联合腔内局部治疗可有效提高肿瘤局部缓解率，为进一步增强MIBC新辅助治疗疗效提供了新的思路。

 

 

有关MIUC辅助治疗领域的声音，来自于AMBASSADOR研究的更新随访数据^[5]。本研究探索了MIUC患者术后接受帕博利珠单抗治疗（200 mg，Q3W）1年与观察的预后差别，前期报道已公布了其主要研究终点DFS的显著改善。本次会议更新了延长随访的DFS数据以及转移性疾病复发分布情况。本次更新的数据中，mDFS随访时间达到41.3个月。在大多数分析的亚组中均观察到DFS获益，包括病理分期、切缘阳性、新辅助治疗、PD-L1状态、年龄和ECOG PS。输尿管癌观察到DFS获益趋势，但肾盂癌未观察到。在所有患者分析中帕博利珠单抗在N0和N+患者中均观察到DFS获益，但对于上尿路尿路上皮癌（UTUC）仅在N+患者中观察到DFS获益。常见的转移部位包括淋巴结、盆腔、肺、骨、肝脏等。继纳武利尤单抗之后，AMBASSADOR研究也证实了帕博利珠单抗在MIUC辅助治疗中的有效性，更新的随访数据进一步证实了DFS的优势，并展示出在输尿管癌患者中的获益趋势，为UTUC辅助免疫治疗带来一线曙光。

 

 

随着尿路上皮癌围手术期治疗领域获得越来越多的关注，近年来多项高证据等级研究结果相继发布。Checkmate274研究奠定了免疫治疗在MIUC辅助治疗领域的地位，AMBASSADOR研究同样证实了帕博利珠单抗的有效性，为临床治疗提供了更多选择。NIAGARA研究结果的发布，有望打破MIBC经典新辅助化疗的地位，为MIBC围手术期综合治疗模式提供新的选择。与此同时，针对新辅助治疗的不同药物联合方案及疗效预测指标也是今后探索的热点方向。然而，围手术期治疗的目的不仅是为了提高一时的肿瘤缓解率，长期的肿瘤无复发生存甚至是总生存获益才是围手术期治疗的终极目标。这些临床结局通常需要较长的观察周期，这也给围手术期研究带来了较大的挑战。随着研究的深入和持续，我们希望在不久的将来看到越来越多能够改变临床实践的高等级临床研究结果的问世。

 

参考文献

 

1.DiBianco JM，George AK，Su D，Agarwal PK.Managing noninvasive recurrences after definitive treatment for muscle-invasive bladder cancer or high-grade upper tract urothelial carcinoma.Curr Opin Urol.2015;25(5):468-475.

 

2.Thomas B.Powles，et al.A randomized phase III trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer(NIAGARA).ESMO 2024.LBA5.

 

3.Alexandra Drakaki，et al.Circulating tumor DNA(ctDNA)clearance with neoadjuvant durvalumab(D)+tremelimumab(T)+enfortumab vedotin(EV)for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer(MIBC)from the safety run-in cohort of the phase III VOLGA trial.ESMO 2024.1970MO.

 

4.Andrea Necchi，et al.TAR-200 plus cetrelimab(CET)or CET alone as neoadjuvant therapy in patients(pts)with muscle-invasive bladder cancer(MIBC)who are ineligible for or refuse neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy(NAC):Interim analysis of SunRISe-4(SR-4).ESMO 2024.LBA84.

 

5.Andrea B.Apolo，et al.Alliance A031501:AMBASSADOR study of adjuvant pembrolizumab(Pembro)in muscle-invasive urothelial carcinoma(MIUC)vs observation(Obs):Extended follow-up disease-free survival(DFS)results and metastatic(met)disease recurrence distribution.ESMO 2024.1964MO.